Hematopoyesis clonal en la arteritis de células gigantes (CH-GCA)
El objetivo de este ensayo clínico es verificar si CHIP se correlaciona con las características clínicas, instrumentales e histológicas de GCA y caracterizar los efectos patogénicos de la hematopoyesis clonal sobre la vasculitis. El principal objetivo de este estudio es verificar si la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP) afecta las manifestaciones de GCA, el curso/respuesta a las terapias y la patogénesis.
Pacientes que van a ser diagnosticados con ACG y para los cuales hay disponible una vía rápida para un diagnóstico rápido que incluye una biopsia de la arteria temporal previa al tratamiento. Los pacientes con CHIP serán identificados y caracterizados mediante el uso de la secuenciación del exoma completo de las muestras de sangre periférica. La presencia y las características de CHIP se correlacionarán con las características clínicas, instrumentales e histológicas iniciales de la ACG.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
La ACG es la vasculitis idiopática más frecuente en el anciano, caracterizada por una importante morbilidad, con posible formación de aneurismas y disecciones arteriales y con posible evolución a eventos tisulares isquémicos, como ceguera irreversible o ictus. La inflamación arterial se mantiene mediante un infiltrado de leucocitos que se infiltra en la pared del vaso a través de vasa vasorum, compuesto principalmente por macrófagos (a veces estructurados en granulomas con células gigantes multinucleadas) y células T del grupo de diferenciación (CD) 4+, pero también del grupo de diferenciación (CD). ) 8+ y células dendríticas. Sin embargo, existen cuadros clínicos heterogéneos, en correlación con la distribución espacial de las lesiones arteriales, con el hallazgo de isquemia arterial, aneurismas o eventuales recaídas. Incluso hoy en día, existe la necesidad de comprender los mecanismos patogénicos que subyacen a las diferencias clínicas y pronósticas en la ACG e identificar de antemano a los pacientes con diferentes resultados clínicos y respuestas a las terapias.
La hematopoyesis clonal se caracteriza, en cambio, por la presencia en el torrente sanguíneo de un clon hematopoyético con ventaja selectiva tras mutaciones somáticas, en ausencia de otras condiciones hematológicas evidentes: de hecho, no puede detectarse mediante herramientas de diagnóstico estándar, sino que requiere una evaluación genética de mosaicismo sanguíneo o la presencia de mutaciones relevantes conocidas. Los leucocitos mutados tienen una respuesta inflamatoria y aterogénica más intensa ante estímulos inflamatorios, tanto infecciosos como no infecciosos, favoreciendo un microambiente proinflamatorio en pacientes de edad avanzada, subyacente al concepto de "inflamación relacionada con la edad". Un estudio identificó CHIP en el 33% de los pacientes con ACG. Los investigadores plantean la hipótesis de que mutaciones específicas responsables del clon hematopoyético podrían favorecer una desregulación proinflamatoria de los leucocitos dentro de las lesiones vasculíticas, afectando la actividad de la lesión arterial. El propósito de este estudio es verificar si CHIP se correlaciona con las características clínicas, instrumentales e histológicas de la ACG y caracterizar los efectos fisiopatológicos de la hematopoyesis clonal sobre la vasculitis.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Enrico Tombetti, Dr.
- Número de teléfono: +393289098793
- Correo electrónico: enrico.tombetti@asst-fbf-sacco.it
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los pacientes con sospecha de ACG activa ingresan a un estudio rápido y controles sanos y compatibles.
- Capacidad de proporcionar un consentimiento válido para la inscripción en el estudio.
- Posibilidad de realizar una biopsia de la arteria temporal dentro de las tres horas posteriores a la inscripción.
Criterio de exclusión:
- Infecciones virales, fúngicas o bacterianas activas concurrentes (incluida la tuberculosis activa/latente tratada durante menos de 4 semanas, infecciones por VIH y virus de la hepatitis B/C (VHB/VHC).
- Inflamación sistémica concurrente no atribuible a ACG (se aceptan enfermedades inflamatorias en remisión sin tratamiento).
- Uso de otros agentes inmunosupresores en los últimos 3 meses.
- Uso de esteroides sistémicos (cualquier dosis en la última semana, > 15 mg/día de equivalente de prednisona en el último mes).
- Neoplasias malignas sólidas o hematológicas (activas o con menos de 6 meses libres de enfermedad o quimioterapia antiblástica (se permite terapia hormonal).
- Trasplante previo de células madre sólidas o hematopoyéticas (se permiten trasplantes de córnea).
- Cualquier terapia inmunosupresora o esteroide sistémica.
- Insuficiencia renal crónica con tasa de filtración glomerular (TFG) < 45 ml/min *1,73 m2.
- Insuficiencia hepática moderada-grave (Child-Pugh B o C), hepatitis en etapas de actividad.
- Diabetes mellitus.
- Insuficiencia cardíaca con puntuación de la New York Heart Association (NYHA) >=2.
- Hipoproteinemia/desnutrición grave.
- Insuficiencia respiratoria crónica que requiera terapia con O2 o terapia ventilatoria en casa.
- Cualquier otra condición que el investigador local considere una contraindicación para la elegibilidad.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Pacientes con ACG
Pacientes que van a ser diagnosticados con ACG y para los cuales hay disponible una vía rápida para un diagnóstico rápido que incluye una biopsia de la arteria temporal previa al tratamiento.
La muestra de biopsia principal se enviará para histopatología para diagnóstico clínico o validación final, mientras que la muestra restante (de al menos 5 mm de longitud) se digerirá para utilizarla con fines de investigación.
Por la vía rápida, los pacientes deben recibir rápidamente una evaluación diagnóstica multidimensional que incluya ecografía de las arterias temporal y axilar.
La detección de la afectación de grandes vasos debe realizarse según la práctica local mediante una combinación de ecografía, tomografía por emisión de posición (PET) y resonancia magnética (RM).
Idealmente, esta evaluación debe realizarse dentro de los cinco días posteriores a la evaluación clínica.
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Recogida de 30 ml de sangre periférica en tubos de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) realizada al inicio, a los 6 meses, a los 12 meses y en caso de brote antes del mes 12.
Además, la muestra de la arteria temporal (al menos 5 mm de longitud) que supere la utilizada para la actividad clínica (al menos 10 mm de longitud de acuerdo con las recomendaciones clínicas actuales) se digerirá para utilizarla con fines de investigación (sobre protocolos de recolección, procesamiento , almacenamiento y envío de la biopsia, consulte los Procedimientos operativos estándar, POE).
Los pacientes con CHIP serán identificados y caracterizados mediante el uso de la secuenciación del exoma completo de las muestras de sangre periférica. M-CHIP se caracterizará además por: i) dimensión del clon según lo definido por la fracción de alelo variante (VAF); ii) mutaciones en genes específicos como DNMT3A, Tet metilcitosina dioxigenasa 2 (TET2), peines sexuales adicionales (ASXL1) o Janus quinasa 2 (JAK2); iii) múltiples mutaciones. L-CHIP se caracterizará además por: i) dimensión del clon según lo definido por el VAF; ii) mutaciones en genes específicos como la fosfatasa 22 de especificidad dual (DUSP22), cadherina 1 atípica FAT (FAT1), (histona-lisina N-metiltransferasa 2D (KMT2D); iii) mutaciones múltiples; iv) coexistencia de mutaciones que presagian M- y L-CHIP.
Otros nombres:
Los investigadores identificarán biopsias arteriales inflamadas activamente de tres pacientes sin tratamiento previo sin CHIP y tres pacientes sin tratamiento previo con CHIP impulsado por la mutación genética más relevante.
Los leucocitos del grupo de diferenciación (CD) 45+ de la pared arterial se aislarán después de la digestión del tejido arterial y se caracterizarán mediante transcriptómica unicelular, con un enfoque específico en las células T y macrófagos que se infiltran en la pared y sus subconjuntos (p. ej., células dendríticas vasculares, Th1, Th2). , Th17, Treg, tipo M1 y M2,…).
Las frecuencias de estos subconjuntos y su expresión genética se compararán entre los leucocitos que se infiltran en la pared de pacientes con ACG con o sin CH, centrándose en eventos histológicos que se supone que son patógenos en la ACG o que se sabe que son disfuncionales en CHIP.
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Sujetos sanos
Controles sanos emparejados con pacientes con ACG por edad, sexo, tabaquismo, eventos cardiovasculares previos, IMC, antecedentes de cáncer y quimioterapia/radioterapia citotóxica.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Correlación de GCA con M-CHIP impulsado por mutaciones DNMT3A
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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Los pacientes con M-CHIP serán identificados mediante la secuenciación del exoma completo de la sangre periférica.
La prevalencia de M-CHIP impulsado por DNMT3A se comparará en los pacientes con ACG versus controles emparejados mediante la prueba de Chi-cuadrado o la prueba de Fisher.
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Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Correlación de GCA con M-CHIP impulsado por mutaciones TET2, ASXL1 y JAK2
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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Los pacientes con M-CHIP serán identificados mediante la secuenciación del exoma completo de la sangre periférica.
La prevalencia de M-CHIP impulsado por TET2, ASXL1 o JAK2 se comparará en los pacientes con ACG versus controles emparejados mediante la prueba de Chi-cuadrado o la prueba de Fisher.
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Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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Correlación de GCA con L-CHIP impulsada por mutaciones DUSP22, FAT1 y KMT2D
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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Los pacientes con L-CHIP serán identificados mediante la secuenciación del exoma completo de la sangre periférica.
La prevalencia de L-CHIP impulsado por DUSP22, FAT1 o KMT2D se comparará en los pacientes con ACG versus controles emparejados mediante la prueba de Chi-cuadrado o la prueba de Fisher.
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Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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Correlación de GCA con la dimensión del clon M-CHIP y L-CHIP
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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Los pacientes con M-CHIP o L-CHIP se caracterizarán por la dimensión del clon mutado en la sangre periférica mediante la evaluación de la fracción alélica variante (VAF) en la secuenciación completa del exoma.
El VAF se comparará entre el grupo GCA y los controles emparejados mediante una prueba no paramétrica inigualable (prueba U de Mann-Whitney).
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Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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Correlación de GCA con mutaciones múltiples de M-CHIP y L-CHIP
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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La prevalencia de M-CHIP y L-CHIP impulsada por múltiples mutaciones según la evaluación de la secuenciación del exoma completo se comparará entre el grupo GCA y los controles emparejados mediante la prueba de Chi-cuadrado o la prueba de Fisher.
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Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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Correlación de características isquémicas en GCA con mutaciones CHIP específicas
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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La prevalencia de mutaciones CHIP específicas (evaluadas y definidas como anteriormente) se comparará entre pacientes con ACG con y sin características isquémicas (claudicatio mandibularis, necrosis de tejidos blandos, neuropatía óptica isquémica) mediante la prueba de Chi-cuadrado o la prueba de Fisher.
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Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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Correlación de características isquémicas en GCA con la dimensión del clon CHIP
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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La dimensión del clon evaluada por VAF (ver arriba) se comparará entre pacientes con ACG con y sin características isquémicas mediante la prueba U de Mann-Whitney.
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Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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Correlación de la tasa de complicaciones con mutaciones CHIP específicas
Periodo de tiempo: Desde la inscripción de pacientes durante 12 meses.
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Los pacientes con ACG serán seguidos de forma prospectiva; la prevalencia de mutaciones CHIP específicas (evaluadas y definidas como se indica anteriormente) se comparará entre pacientes con ACG con y sin complicaciones a los 12 meses (recaída de la enfermedad, tromboembolismo venoso, síndromes coronarios agudos/accidentes cerebrovasculares, infección) mediante la prueba de Chi-cuadrado o la prueba de Fisher.
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Desde la inscripción de pacientes durante 12 meses.
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Correlación de la tasa de complicaciones con la dimensión del clon CHIP
Periodo de tiempo: Desde la inscripción de pacientes durante 12 meses.
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Los pacientes con ACG serán seguidos de forma prospectiva; la dimensión del clon evaluada por VAF (ver arriba) se comparará entre pacientes con ACG con y sin complicaciones a los 12 meses (recaída de la enfermedad, tromboembolismo venoso, síndromes coronarios agudos/accidentes cerebrovasculares, infección) mediante la prueba U de Mann-Whitney.
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Desde la inscripción de pacientes durante 12 meses.
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Correlación de la puntuación cuantitativa vascular en GCA con mutaciones específicas de CHIP
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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La prevalencia de mutaciones específicas de CHIP (evaluadas y definidas como se indicó anteriormente) se comparará entre pacientes con ACG con y sin incidencia de afectación de grandes vasos y carga de estenosis y dilatación arterial utilizando puntuaciones de actividad cuantitativa como la puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham (BVAS) y daño de vasculitis. Índice (VDI), mediante la prueba U de Mann-Whitney.
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Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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Correlación de la puntuación cuantitativa vascular en GCA con la dimensión del clon CHIP
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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La dimensión del clon evaluada por VAF (ver arriba) se comparará entre pacientes con ACG con incidencia de afectación de grandes vasos y carga de estenosis y dilatación arterial utilizando puntuaciones de actividad cuantitativa como la puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham (BVAS) y el índice de daño de vasculitis (VDI). , utilizando el coeficiente de correlación de rangos de Spearman.
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Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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Correlación de características histológicas en GCA con mutaciones específicas de CHIP
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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La prevalencia de mutaciones CHIP específicas (evaluadas y definidas como anteriormente) se comparará entre pacientes con ACG con características histológicas como hiperplasia de la íntima, fragmentación de la membrana elástica interna, inflamación transmural, neoangiogénesis vasa-vasorum y presencia de células gigantes mediante Chi-cuadrado. prueba o prueba de Fisher.
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Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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Correlación de características histológicas en GCA con la dimensión del clon CHIP
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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La dimensión del clon evaluada por VAF (ver arriba) se comparará entre pacientes con ACG con características histológicas como hiperplasia de la íntima, fragmentación de la membrana elástica interna, inflamación transmural, neoangiogénesis vasa-vasorum y presencia de células gigantes, según el método de Mann-Whitney. Prueba U.
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Desde el inicio del estudio durante 11 meses.
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Demostración del impacto de CHIP en la transcriptómica unicelular de leucocitos infiltrantes de la pared arterial
Periodo de tiempo: Del mes 11 de estudio al mes 18
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Los leucocitos del grupo de diferenciación (CD) 45+ de la pared arterial se aislarán después de la digestión del tejido arterial y se caracterizarán mediante transcriptómica unicelular, con un enfoque específico en las células T y macrófagos que se infiltran en la pared y sus subconjuntos (p. ej.: células dendríticas vasculares, Th1, Th2, Th17, Treg, tipo M1 y M2,…).
Las frecuencias de estos subconjuntos y su expresión genética se compararán entre los leucocitos que se infiltran en la pared de pacientes con ACG con o sin CH, centrándose en eventos que se supone que son patógenos en la ACG o que se sabe que son disfuncionales en CHIP: producción de citoquinas, activación del inflamasoma y apoptosis. agotamiento de linfocitos, neoangiogénesis, remodelación tisular (fibrosis o producción de proteasas de matriz), función mitocondrial y producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), neoangiogénesis, receptor de células T y receptor de células B y vías coestimuladoras.
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Del mes 11 de estudio al mes 18
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Enrico Tombetti, Dr., ASST Fatebenefratelli Sacco
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades cardiovasculares
- Enfermedades Vasculares
- Trastornos cerebrovasculares
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades de la piel
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedades Autoinmunes del Sistema Nervioso
- Enfermedades autoinmunes
- Enfermedades musculoesqueléticas
- Enfermedades reumáticas
- Enfermedades del tejido conectivo
- Enfermedades Musculares
- Enfermedades De La Piel Vasculares
- Vasculitis, Sistema Nervioso Central
- Polimialgia reumática
- Arteritis de células gigantes
- Arteritis
- Vasculitis
- Vasculitis sistémica
Otros números de identificación del estudio
- The CH-GCA Trial
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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