Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Klonal hæmatopoiesis i kæmpecelle arteritis (CH-GCA)

2. februar 2024 opdateret af: Enrico Tombetti, ASST Fatebenefratelli Sacco

Målet med dette kliniske forsøg er at verificere, om CHIP er korreleret med de kliniske, instrumentelle og histologiske karakteristika af GCA, og at karakterisere de patogenetiske virkninger af klonal hæmopoiese på vaskulitis. Hovedformålet med denne undersøgelse er at verificere, om klonal hæmatopoiese af ubestemt potentiale (CHIP) påvirker GCA-manifestationer, forløb/respons på terapier og patogenese.

Patienter, der skal diagnosticeres med GCA, og for hvilke der er et fast track tilgængeligt for en hurtig diagnostisk oparbejdning, herunder før-behandling temporal arteriebiopsi. Patienter med CHIP vil blive identificeret og karakteriseret ved at bruge hel exome-sekventering fra de perifere blodprøver. Tilstedeværelsen og karakteristika af CHIP vil være korreleret med baseline kliniske, instrumentelle og histologiske GCA-træk.

Studieoversigt

Status

Ikke rekrutterer endnu

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

GCA er den hyppigste idiopatiske vaskulitis hos ældre, karakteriseret ved betydelig morbiditet, med mulig dannelse af aneurismer og arterielle dissektioner og med mulig udvikling til iskæmiske vævsbegivenheder, såsom irreversibel blindhed eller slagtilfælde. Arteriel inflammation opretholdes af et leukocytinfiltrat, der infiltrerer karvæggen gennem vasa vasorum, primært sammensat af makrofager (nogle gange struktureret i granulomer med multinukleerede kæmpeceller) og Cluster of Differentiation (CD) 4+ T-celler, men også fra Cluster of Differentiation (CD) ) 8+ og dendritiske celler. Der er dog heterogene kliniske billeder, i sammenhæng med den rumlige fordeling af arterielle læsioner, til fundet af arteriel iskæmi, aneurismer eller eventuelle tilbagefald. Selv i dag er der behov for at forstå de patogenetiske mekanismer, der ligger til grund for kliniske og prognostiske forskelle i GCA, og at identificere patienter med forskellige kliniske resultater og respons på terapier på forhånd.

Klonal hæmopoiese er i stedet karakteriseret ved tilstedeværelsen i blodbanen af ​​en hæmatopoietisk klon med en selektiv fordel efter somatiske mutationer, i fravær af andre åbenlyse hæmatologiske tilstande: faktisk kan den ikke påvises med standard diagnostiske værktøjer, men kræver en genetisk vurdering af blodmosaicisme eller tilstedeværelsen af ​​kendte relevante mutationer. Muterede leukocytter har en mere intens inflammatorisk og atherogen respons med inflammatoriske stimuli, både infektiøse og ikke-infektiøse, hvilket favoriserer et proinflammatorisk mikromiljø hos ældre patienter, der ligger til grund for konceptet "aldersrelateret inflammation". En undersøgelse identificerede CHIP hos 33 % af patienterne med GCA. Forskerne antager, at specifikke mutationer, der er ansvarlige for den hæmatopoietiske klon, kan begunstige en proinflammatorisk dysregulering af leukocytter i vaskulitiske læsioner, hvilket påvirker aktiviteten af ​​arteriel skade. Formålet med denne undersøgelse er at verificere, om CHIP er korreleret med de kliniske, instrumentelle og histologiske karakteristika af GCA, og at karakterisere de patofysiologiske virkninger af klonal hæmopoiese på vaskulitis.

Undersøgelsestype

Observationel

Tilmelding (Anslået)

326

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

  • Voksen
  • Ældre voksen

Tager imod sunde frivillige

Ja

Prøveudtagningsmetode

Ikke-sandsynlighedsprøve

Studiebefolkning

Undersøgelsen vil stole på patienter med GCA indskrevet i henvisningscentre for vaskulitis. Alle centre har en fast-track for mistanke om GCA, hovedsageligt fra deres Akutafdelinger. Dette muliggør klinisk evaluering af patienter med multidimensionel sygdomskarakterisering, omfattende ultralydsografi af tindinge-, aksillær- og carotisarterierne, tindingarteriebiopsier og screening for involvering af store kar med en kombination af ultralyd og positionsemissionstomografi/computertomografi inden for fem dage fra kl. klinisk evaluering. Temporal arteriebiopsi vil blive udført hos alle patienter med kraniesymptomer for GCA eller i tilfælde af diagnostisk usikkerhed.

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Patienter med mistanke om aktiv GCA, der går ind i en fast-track work-up og sunde matchede kontroller.
  • Evne til at give gyldigt samtykke til studieoptagelse.
  • Mulighed for at udføre temporal arteriebiopsi inden for tre timer fra tilmelding.

Ekskluderingskriterier:

  • Aktive samtidige virale, svampe eller bakterielle infektioner (inklusive aktiv/latent tuberkulose behandlet i mindre end 4 uger, HIV og hepatitis B/C virus (HBV/HCV) infektioner.
  • Samtidig systemisk inflammation, der ikke kan tilskrives GCA (inflammatoriske sygdomme i behandlingsfri remission accepteres).
  • Brug af andre immunsuppressive midler inden for de sidste 3 måneder.
  • Anvendelse af systemiske steroider (en hvilken som helst dosis inden for den sidste uge, > 15 mg/die af prednisonækvivalent i den sidste måned).
  • Faste eller hæmatologiske maligniteter (aktive eller med mindre end 6 måneder fri for sygdom eller antiblastisk kemoterapi (hormonbehandling er tilladt).
  • Tidligere fast eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation (hornhindetransplantation er tilladt).
  • Enhver systemisk immunsuppressiv eller steroid terapi.
  • Kronisk nyresvigt med Glomerulær Filtration Rate (GFR) < 45 ml/min *1,73 m2.
  • Moderat-alvorlig leversvigt (Child-Pugh B eller C), hepatitis i aktivitetsstadier.
  • Diabetes mellitus.
  • Hjertesvigt med New York Heart Association-score (NYHA) >=2.
  • Alvorlig hypoproteinæmi/underernæring.
  • Kronisk respirationssvigt, der kræver O2-behandling eller ventilationsbehandling i hjemmet.
  • Enhver anden betingelse vurderet af den lokale efterforsker som en kontraindikation for berettigelse.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

Kohorter og interventioner

Gruppe / kohorte
Intervention / Behandling
GCA patienter
Patienter, der skal diagnosticeres med GCA, og for hvilke der er et fast track tilgængeligt for en hurtig diagnostisk oparbejdning, herunder før-behandling temporal arteriebiopsi. Hovedbiopsiprøven vil blive sendt til histopatologi til klinisk diagnose eller endelig validering, mens den resterende prøve (mindst 5 mm i længden) vil blive fordøjet til brug til forskningsformål. I fast-tracket bør patienter hurtigt modtage en multidimensionel diagnostisk vurdering, herunder ultralydsografi af de temporale og aksillære arterier. Screening for involvering af store kar bør udføres i henhold til lokal praksis ved en kombination af ultralyd, positionsemissionstomografi (PET) og magnetisk resonans (MR). Ideelt set bør denne vurdering udføres inden for fem dage efter den kliniske evaluering.
Diagnostisk test: Temporal arteriel biopsi
Opsamling af 30 ml perifert blod i ethylendiamintetraeddikesyre (EDTA) rør udført ved baseline, 6 måneder, 12 måneder og i tilfælde af opblussen før måned 12. Derudover vil den temporale arterieprøve (mindst 5 mm i længden), der overstiger den, der anvendes til klinisk aktivitet (mindst 10 mm i længden i overensstemmelse med gældende kliniske anbefalinger), blive fordøjet til brug til forskningsformål (om protokoller til indsamling, behandling , lagring og afsendelse af biopsi, se Standard Operating Procedures, SOP).
Diagnostisk test: Hel exome-sekventering

Patienter med CHIP vil blive identificeret og karakteriseret ved at bruge hel exome-sekventering fra de perifere blodprøver. M-CHIP vil yderligere blive karakteriseret ved:

i) klondimension som defineret ved Variant Allele Fraction (VAF); ii) mutationer i specifikke gener såsom DNMT3A, Tet-methylcytosindioxygenase 2 (TET2), Yderligere kønskamme (ASXL1) eller Janus kinase 2 (JAK2); iii) multiple mutationer.

L-CHIP vil yderligere blive karakteriseret ved:

i) klondimension som defineret af VAF'en; ii) mutationer i specifikke gener, såsom Dual Specificity Phosphatase 22 (DUSP22), FAT atypisk cadherin 1 (FAT1), (Histone-lysin N-methyltransferase 2D (KMT2D), iii) multiple mutationer; iv) samtidig forekomst af mutationer, der varsler M- og L-CHIP.

Andre navne:
  • Genetisk analyse for CHIP
Diagnostisk test: Enkeltcellet transkriptomik
Efterforskerne vil identificere aktivt betændte arterielle biopsier fra tre behandlingsnaive patienter uden CHIP og tre behandlingsnaive patienter med CHIP drevet af den mest relevante genmutation. Arterielvæg Cluster of Differentiation (CD) 45+ leukocytter vil blive isoleret efter fordøjelse af arterielt væv og karakteriseret ved enkeltcellet transkriptomik, med et specifikt fokus på væginfiltrerende T-celler og makrofager og deres undergrupper (f.eks.: Vaskulære dendritiske celler, Th1, Th2 , Th17, Treg, M1- og M2-lignende,...). Frekvenser af disse undergrupper og deres genetiske ekspression vil blive sammenlignet mellem væg-infiltrerende leukocytter fra GCA-patienter med eller uden CH, med fokus på histologiske hændelser, der formodes at være patogene i GCA, eller vides at være dysfunktionelle i CHIP.
Sunde emner
Sunde kontroller matchede med GCA-patienter for alder, køn, rygestatus, tidligere kardiovaskulære hændelser, BMI, kræfthistorie og cytotoksisk kemo/strålebehandling.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Korrelation af GCA med M-CHIP-drevet af DNMT3A-mutationer
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
Patienter med M-CHIP vil blive identificeret ved hel exom-sekventering fra det perifere blod. Prævalensen af ​​DNMT3A-drevet M-CHIP vil blive sammenlignet i GCA-patienterne vs. matchede kontroller ved Chi-kvadrat-test eller Fisher-test.
Fra studiestart i 11 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Korrelation af GCA med M-CHIP-drevet af TET2, ASXL1 og JAK2 mutationer
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
Patienter med M-CHIP vil blive identificeret ved hel exom-sekventering fra det perifere blod. Prævalensen af ​​TET2-, ASXL1- eller JAK2-drevet M-CHIP vil blive sammenlignet i GCA-patienterne vs. matchede kontroller ved Chi-kvadrat-test eller Fisher-test.
Fra studiestart i 11 måneder
Korrelation af GCA med L-CHIP-drevet af DUSP22, FAT1 og KMT2D mutationer
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
Patienter med L-CHIP vil blive identificeret ved hel exom-sekventering fra det perifere blod. Prævalensen af ​​DUSP22, FAT1 eller KMT2D-drevet L-CHIP vil blive sammenlignet hos GCA-patienterne vs. matchede kontroller ved Chi-kvadrat-test eller Fisher-test.
Fra studiestart i 11 måneder
Korrelation af GCA med M-CHIP og L-CHIP klon dimension
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
Patienter med M-CHIP eller L-CHIP vil blive karakteriseret for dimensionen af ​​den muterede klon i det perifere blod ved at vurdere Variant Allele Fraction (VAF) ved hel exome-sekventering. VAF vil blive sammenlignet mellem GCA-gruppen og de matchede kontroller ved en umatchet ikke-parametrisk test (Mann-Whitney U-test).
Fra studiestart i 11 måneder
Korrelation af GCA med M-CHIP og L-CHIP multiple mutationer
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
Prævalensen af ​​M-CHIP og L-CHIP drevet af multiple mutationer vurderet ved hel exome-sekventering vil blive sammenlignet mellem GCA-gruppen og de matchede kontroller ved Chi-kvadrat-test eller Fisher-test.
Fra studiestart i 11 måneder
Korrelation af iskæmiske træk i GCA med specifikke CHIP-mutationer
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
Forekomsten af ​​specifikke CHIP-mutationer (vurderet og defineret som ovenfor) vil blive sammenlignet mellem GCA-patienter med versus uden iskæmiske træk (claudicatio mandibularis, bløddelsnekrose, iskæmisk optisk neuropati) ved Chi-squared-test eller Fisher-test.
Fra studiestart i 11 måneder
Korrelation af iskæmiske træk i GCA med CHIP klondimension
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
Klondimensionen som vurderet ved VAF (se ovenfor) vil blive sammenlignet mellem GCA-patienter med versus uden iskæmiske træk ved Mann-Whitney U-testen.
Fra studiestart i 11 måneder
Korrelation af frekvensen af ​​komplikationer med specifikke CHIP-mutationer
Tidsramme: Fra patienters indskrivning i 12 måneder
GCA-patienter vil blive fulgt prospektivt; prævalensen af ​​specifikke CHIP-mutationer (vurderet og defineret som ovenfor) vil blive sammenlignet mellem GCA-patienter med vs uden komplikationer efter 12 måneder (sygdomstilbagefald, venøs tromboemboli, akutte koronare syndromer/slagtilfælde, infektion) ved Chi-squared-test eller Fisher-test.
Fra patienters indskrivning i 12 måneder
Korrelation af frekvensen af ​​komplikationer med CHIP klon dimension
Tidsramme: Fra patienters indskrivning i 12 måneder
GCA-patienter vil blive fulgt prospektivt; klondimensionen som vurderet ved VAF (se ovenfor) vil blive sammenlignet mellem GCA-patienter med vs uden komplikationer efter 12 måneder (sygdomstilbagefald, venøs tromboembolisme, akutte koronare syndromer/slagtilfælde, infektion) ved Mann-Whitney U-testen.
Fra patienters indskrivning i 12 måneder
Korrelation af vaskulær kvantitativ score i GCA med specifikke CHIP-mutationer
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
Forekomsten af ​​specifikke CHIP-mutationer (vurderet og defineret som ovenfor) vil blive sammenlignet mellem GCA-patienter med versus uden forekomst af store karinvolvering og byrde af arteriel stenose og dilatation ved brug af kvantitative aktivitetsscores såsom Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) og Vasculitis Damage Indeks (VDI), ved hjælp af Mann-Whitney U-testen.
Fra studiestart i 11 måneder
Korrelation af vaskulær kvantitativ score i GCA med CHIP klondimension
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
Klondimensionen som vurderet af VAF (se ovenfor) vil blive sammenlignet mellem GCA-patienter med forekomst af store karinvolvering og byrde af arteriel stenose og dilatation ved brug af kvantitative aktivitetsscores såsom Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) og Vasculitis Damage Index (VDI) , ved hjælp af Spearmans rangkorrelationskoefficient.
Fra studiestart i 11 måneder
Korrelation af histologiske træk i GCA med specifikke CHIP-mutationer
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
Forekomsten af ​​specifikke CHIP-mutationer (vurderet og defineret som ovenfor) vil blive sammenlignet mellem GCA-patienter med histologiske træk såsom intimal hyperplasi, fragmentering af indre elastisk membran, transmural inflammation, vasa-vasorum neoangiogenese og tilstedeværelse af kæmpeceller ved Chi-kvadrat test eller Fisher test.
Fra studiestart i 11 måneder
Korrelation af histologiske træk i GCA med CHIP klondimension
Tidsramme: Fra studiestart i 11 måneder
Klondimensionen som vurderet af VAF (se ovenfor) vil blive sammenlignet mellem GCA-patienter med histologiske træk såsom intimal hyperplasi, fragmentering af indre elastisk membran, transmural inflammation, vasa-vasorum neoangiogenese og tilstedeværelse af kæmpeceller af Mann-Whitney U test.
Fra studiestart i 11 måneder

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Demonstration af virkningen af ​​CHIP på enkeltcellet transkriptomi af arterielvægsinfiltrerende leukocytter
Tidsramme: Fra 11. studiemåned til 18. måned
Arterielvæg Cluster of Differentiation (CD) 45+ leukocytter vil blive isoleret efter fordøjelse af arterielt væv og karakteriseret ved enkeltcellet transkriptomik, med et specifikt fokus på væginfiltrerende T-celler og makrofager og deres undergrupper (f.eks.: Vaskulære dendritiske celler, Th1, Th2, Th17, Treg, M1- og M2-lignende,...). Frekvenser af disse undergrupper og deres genetiske udtryk vil blive sammenlignet mellem væginfiltrerende leukocytter fra GCA-patienter med eller uden CH, med fokus på hændelser, der formodes at være patogene i GCA, eller vides at være dysfunktionelle i CHIP: cytokinproduktion, inflammasomaktivering og apoptose, lymfocytudmattelse, neoangiogenese, vævsremodellering (fibrose- eller matrixproteaseproduktion), mitokondriel funktion og produktion af reaktive oxygenarter (ROS), neoangiogenese, T-cellereceptor og B-cellereceptor og costimulerende veje.
Fra 11. studiemåned til 18. måned

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

ASST Fatebenefratelli Sacco

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Enrico Tombetti, Dr., ASST Fatebenefratelli Sacco

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Anslået)

1. marts 2024

Primær færdiggørelse (Anslået)

1. marts 2028

Studieafslutning (Anslået)

1. marts 2031

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

23. januar 2024

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

2. februar 2024

Først opslået (Faktiske)

6. februar 2024

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

6. februar 2024

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

2. februar 2024

Sidst verificeret

1. februar 2024

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • The CH-GCA Trial

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

UBESLUTET

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Kæmpecelle arteritis

Kliniske forsøg med Temporal arteriel biopsi

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Russia

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner