Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Klonální hematopoéza u obří buněčné arteritidy (CH-GCA)

2. února 2024 aktualizováno: Enrico Tombetti, ASST Fatebenefratelli Sacco

Cílem této klinické studie je ověřit, zda CHIP koreluje s klinickými, instrumentálními a histologickými charakteristikami GCA, a charakterizovat patogenetické účinky klonální hemopoézy na vaskulitidu. Hlavním cílem této studie je ověřit, zda klonální hematopoéza neurčitého potenciálu (CHIP) ovlivňuje projevy GCA, průběh/odpověď na terapie a patogenezi.

Pacienti, u kterých bude diagnostikována GCA a pro které je k dispozici rychlá cesta pro rychlé diagnostické zpracování včetně biopsie temporální tepny před léčbou. Pacienti s CHIP budou identifikováni a charakterizováni pomocí sekvenování celého exomu ze vzorků periferní krve. Přítomnost a charakteristiky CHIP budou korelovány se základními klinickými, instrumentálními a histologickými GCA rysy.

Přehled studie

Postavení

Zatím nenabíráme

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

GCA je nejčastější idiopatická vaskulitida u seniorů, charakterizovaná významnou morbiditou, s možnou tvorbou aneuryzmat a arteriálních disekcí a s možným vývojem v ischemické tkáňové příhody, jako je nevratná slepota nebo cévní mozková příhoda. Arteriální zánět je udržován leukocytovým infiltrátem infiltrujícím stěnu cévy přes vasa vasorum, složeným primárně z makrofágů (někdy strukturovaných do granulomů s mnohojadernými obrovskými buňkami) a Cluster of Differentiation (CD) 4+ T buněk, ale také z Cluster of Differentiation (CD ) 8+ a dendritické buňky. Existují však heterogenní klinické obrazy v korelaci s prostorovým rozložením arteriálních lézí, s nálezem arteriální ischemie, aneuryzmat nebo případných relapsů. I dnes je potřeba porozumět patogenetickým mechanismům, které jsou základem klinických a prognostických rozdílů u GCA, a předem identifikovat pacienty s různými klinickými výsledky a odpovědí na terapie.

Klonální hemopoéza je místo toho charakterizována přítomností hematopoetického klonu v krevním řečišti se selektivní výhodou po somatických mutacích, při absenci jiných zjevných hematologických stavů: ve skutečnosti ji nelze detekovat standardními diagnostickými nástroji, ale vyžaduje genetické posouzení krevní mozaika nebo přítomnost známých relevantních mutací. Mutované leukocyty mají intenzivnější zánětlivou a aterogenní odpověď se zánětlivými podněty, infekčními i neinfekčními, což podporuje prozánětlivé mikroprostředí u starších pacientů, což je základem konceptu "zánětu souvisejícího s věkem". Jedna studie identifikovala CHIP u 33 % pacientů s GCA. Výzkumníci předpokládají, že specifické mutace zodpovědné za hematopoetický klon by mohly podporovat prozánětlivou dysregulaci leukocytů ve vaskulitických lézích, ovlivňující aktivitu arteriálního poranění. Účelem této studie je ověřit, zda CHIP koreluje s klinickými, instrumentálními a histologickými charakteristikami GCA, a charakterizovat patofyziologické účinky klonální hemopoézy na vaskulitidu.

Typ studie

Pozorovací

Zápis (Odhadovaný)

326

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ano

Metoda odběru vzorků

Vzorek nepravděpodobnosti

Studijní populace

Studie se bude opírat o pacienty s GCA zařazené do referenčních center pro vaskulitidu. Všechna centra mají rychlý přístup k podezření na GCA, zejména z jejich oddělení urgentního příjmu. To umožňuje klinické hodnocení pacientů s multidimenzionální charakterizací onemocnění, zahrnující ultrasonografii temporálních, axilárních a karotických tepen, biopsie temporálních tepen a screening na postižení velkých cév kombinací ultrasonografie a polohové emisní tomografie/počítačové tomografie do pěti dnů od klinické hodnocení. Biopsie temporální tepny bude provedena u všech pacientů s kraniálními symptomy pro GCA nebo v případě diagnostické nejistoty.

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Pacienti s podezřením na aktivní GCA vstupující do rychlého zpracování a zdravé spárované kontroly.
  • Schopnost poskytnout platný souhlas se zápisem do studia.
  • Možnost provedení biopsie temporální tepny do tří hodin od zařazení.

Kritéria vyloučení:

  • Aktivní souběžné virové, plísňové nebo bakteriální infekce (včetně aktivní/latentní tuberkulózy léčené po dobu kratší než 4 týdny, infekce HIV a virové hepatitidy B/C (HBV/HCV).
  • Souběžný systémový zánět, který nelze přičíst GCA (připouští se zánětlivá onemocnění v remisi bez léčby).
  • Užívání jiných imunosupresiv v posledních 3 měsících.
  • Užívání systémových steroidů (jakákoli dávka za poslední týden, > 15 mg/die ekvivalentu prednisonu za poslední měsíc).
  • Solidní nebo hematologické malignity (aktivní nebo s méně než 6 měsíci bez onemocnění nebo antiblastickou chemoterapií (hormonální terapie je povolena).
  • Předchozí transplantace pevných nebo hematopoetických kmenových buněk (transplantace rohovky jsou povoleny).
  • Jakákoli systémová imunosupresivní nebo steroidní léčba.
  • Chronické selhání ledvin s rychlostí glomerulární filtrace (GFR) < 45 ml/min *1,73 m2.
  • Středně těžké selhání jater (Child-Pugh B nebo C), hepatitida ve stádiích aktivity.
  • Diabetes mellitus.
  • Srdeční selhání se skóre New York Heart Association (NYHA) >=2.
  • Těžká hypoproteinémie/podvýživa.
  • Chronické respirační selhání vyžadující O2 terapii nebo ventilační terapii doma.
  • Jakákoli jiná podmínka, kterou místní vyšetřovatel posoudil jako kontraindikaci způsobilosti.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

Kohorty a intervence

Skupina / kohorta
Intervence / Léčba
GCA pacientů
Pacienti, u kterých bude diagnostikována GCA a pro které je k dispozici rychlá cesta pro rychlé diagnostické zpracování včetně biopsie temporální tepny před léčbou. Hlavní bioptický vzorek bude odeslán na histopatologii pro klinickou diagnostiku nebo konečnou validaci, zatímco zbývající vzorek (minimálně 5 mm dlouhý) bude natráven pro použití pro výzkumné účely. V rychlém sledu by pacienti měli rychle získat vícerozměrné diagnostické vyšetření včetně ultrasonografie temporálních a axilárních tepen. Screening postižení velkých cév by měl být prováděn podle místní praxe kombinací ultrasonografie, polohové emisní tomografie (PET) a magnetické rezonance (MR). V ideálním případě by toto hodnocení mělo být provedeno do pěti dnů od klinického hodnocení.
Diagnostický test: Temporální arteriální biopsie
Odběr 30 ml periferní krve do zkumavek s kyselinou ethylendiamintetraoctovou (EDTA) proveden na začátku, 6 měsíců, 12 měsíců a v případě vzplanutí před 12. měsícem. Kromě toho bude vzorek temporální tepny (alespoň 5 mm dlouhý) přesahující vzorek použitý pro klinickou aktivitu (v souladu s aktuálními klinickými doporučeními dlouhý alespoň 10 mm) štěpen k použití pro výzkumné účely (o protokolech pro sběr, zpracování , uložení a odeslání biopsie, viz Standardní operační postupy, SOP).
Diagnostický test: Celé sekvenování exomu

Pacienti s CHIP budou identifikováni a charakterizováni pomocí sekvenování celého exomu ze vzorků periferní krve. M-CHIP bude dále charakterizován:

i) dimenze klonu, jak je definována pomocí varianty alelové frakce (VAF); ii) mutace ve specifických genech, jako je DNMT3A, Tet methylcytosindioxygenáza 2 (TET2), Additional Sex combs (ASXL1) nebo Janus kináza 2 (JAK2); iii) mnohočetné mutace.

L-CHIP bude dále charakterizován:

i) dimenze klonu, jak je definována VAF; ii) mutace ve specifických genech, jako je duální specifická fosfatáza 22 (DUSP22), FAT atypický kadherin 1 (FAT1), (Histone-lysin N-methyltransferáza 2D (KMT2D); iii) mnohočetné mutace; iv) společný výskyt mutací ohlašujících M- a L-CHIP.

Ostatní jména:
  • Genetická analýza pro CHIP
Diagnostický test: Jednobuněčná transkriptomika
Vyšetřovatelé identifikují aktivně zanícené arteriální biopsie od tří dosud neléčených pacientů bez CHIP a tří dosud neléčených pacientů s CHIP způsobených nejvýznamnější genovou mutací. Arteriální stěnový shluk diferenciace (CD) 45+ leukocytů bude izolován po natrávení arteriální tkáně a charakterizován jednobuněčnou transkriptomikou, se specifickým zaměřením na stěnu infiltrující T buňky a makrofágy a jejich podskupiny (např.: Vaskulární dendritické buňky, Th1, Th2 , Th17, Treg, M1- a M2-like,…). Frekvence těchto podskupin a jejich genetická exprese budou porovnány mezi stěnami infiltrujícími leukocyty od pacientů s GCA s nebo bez CH, se zaměřením na histologické události, které jsou u GCA patogenní nebo o kterých je známo, že jsou dysfunkční u CHIP.
Zdravé subjekty
Zdravé kontroly odpovídaly pacientům s GCA z hlediska věku, pohlaví, kouření, předchozích kardiovaskulárních příhod, BMI, anamnézy rakoviny a cytotoxické chemo/radioterapie.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Korelace GCA s M-CHIP-řízenými mutacemi DNMT3A
Časové okno: Od začátku studia 11 měsíců
Pacienti s M-CHIP budou identifikováni sekvenováním celého exomu z periferní krve. Prevalence M-CHIP řízeného DNMT3A bude porovnána u pacientů s GCA oproti odpovídajícím kontrolám pomocí Chi-kvadrát testu nebo Fisherova testu.
Od začátku studia 11 měsíců

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Korelace GCA s M-CHIP-řízenými mutacemi TET2, ASXL1 a JAK2
Časové okno: Od začátku studia 11 měsíců
Pacienti s M-CHIP budou identifikováni sekvenováním celého exomu z periferní krve. Prevalence M-CHIP řízených TET2, ASXL1 nebo JAK2 bude porovnána u pacientů s GCA oproti odpovídajícím kontrolám pomocí Chi-kvadrát testu nebo Fisherova testu.
Od začátku studia 11 měsíců
Korelace GCA s L-CHIP-řízenými mutacemi DUSP22, FAT1 a KMT2D
Časové okno: Od začátku studia 11 měsíců
Pacienti s L-CHIP budou identifikováni sekvenováním celého exomu z periferní krve. Prevalence L-CHIP řízených DUSP22, FAT1 nebo KMT2D bude porovnána u pacientů s GCA oproti odpovídajícím kontrolám pomocí Chi-kvadrát testu nebo Fisherova testu.
Od začátku studia 11 měsíců
Korelace GCA s dimenzí klonu M-CHIP a L-CHIP
Časové okno: Od začátku studia 11 měsíců
U pacientů s M-CHIP nebo L-CHIP bude charakterizována dimenze mutovaného klonu v periferní krvi stanovením frakce variant alel (VAF) při sekvenování celého exomu. VAF bude porovnána mezi skupinou GCA a odpovídajícími kontrolami pomocí neshodného neparametrického testu (Mann-Whitney U test).
Od začátku studia 11 měsíců
Korelace GCA s mnohočetnými mutacemi M-CHIP a L-CHIP
Časové okno: Od začátku studia 11 měsíců
Prevalence M-CHIP a L-CHIP řízená mnohočetnými mutacemi, jak byla hodnocena sekvenováním celého exomu, bude porovnána mezi skupinou GCA a odpovídajícími kontrolami pomocí Chi-kvadrát testu nebo Fisherova testu.
Od začátku studia 11 měsíců
Korelace ischemických znaků u GCA se specifickými mutacemi CHIP
Časové okno: Od začátku studia 11 měsíců
Prevalence specifických CHIP mutací (zhodnocených a definovaných výše) bude porovnána mezi pacienty s GCA s vs. bez ischemických rysů (claudicatio mandibularis, nekróza měkkých tkání, ischemická neuropatie zrakového nervu) pomocí Chi-kvadrát testu nebo Fisherova testu.
Od začátku studia 11 měsíců
Korelace ischemických rysů v GCA s dimenzí klonu CHIP
Časové okno: Od začátku studia 11 měsíců
Dimenze klonu hodnocená pomocí VAF (viz výše) bude porovnána mezi pacienty s GCA s vs. bez ischemických rysů Mann-Whitney U testem.
Od začátku studia 11 měsíců
Korelace míry komplikací se specifickými CHIP mutacemi
Časové okno: Od zápisu pacientů po dobu 12 měsíců
Pacienti s GCA budou prospektivně sledováni; prevalence specifických CHIP mutací (posouzených a definovaných výše) bude porovnána mezi pacienty s GCA s vs bez komplikací po 12 měsících (relaps onemocnění, žilní tromboembolismus, akutní koronární syndromy/mrtvice, infekce) pomocí Chi-kvadrát testu nebo Fisherova testu.
Od zápisu pacientů po dobu 12 měsíců
Korelace míry komplikací s dimenzí klonu CHIP
Časové okno: Od zápisu pacientů po dobu 12 měsíců
Pacienti s GCA budou prospektivně sledováni; klonová dimenze hodnocená pomocí VAF (viz výše) bude porovnána mezi pacienty s GCA s vs. bez komplikací po 12 měsících (relaps onemocnění, žilní tromboembolismus, akutní koronární syndromy/mrtvice, infekce) Mann-Whitney U testem.
Od zápisu pacientů po dobu 12 měsíců
Korelace vaskulárního kvantitativního skóre u GCA se specifickými CHIP mutacemi
Časové okno: Od začátku studia 11 měsíců
Prevalence specifických CHIP mutací (posouzených a definovaných výše) bude porovnána mezi pacienty s GCA s výskytem postižení velkých cév a bez zátěže arteriální stenózou a dilatací pomocí kvantitativních skóre aktivity, jako je Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) a Vasculitis Damage Index (VDI) pomocí Mann-Whitney U testu.
Od začátku studia 11 měsíců
Korelace vaskulárního kvantitativního skóre v GCA s dimenzí klonu CHIP
Časové okno: Od začátku studia 11 měsíců
Dimenze klonu hodnocená pomocí VAF (viz výše) bude porovnána mezi pacienty s GCA s výskytem postižení velkých cév a zátěží arteriální stenózou a dilatací pomocí kvantitativního skóre aktivity, jako je Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) a index poškození vaskulitidy (VDI). pomocí Spearmanova koeficientu korelace pořadí.
Od začátku studia 11 měsíců
Korelace histologických znaků u GCA se specifickými mutacemi CHIP
Časové okno: Od začátku studia 11 měsíců
Prevalence specifických CHIP mutací (vyhodnocených a definovaných výše) bude porovnána mezi pacienty s GCA s histologickými rysy, jako je hyperplazie intimy, fragmentace vnitřní elastické membrány, transmurální zánět, neoangiogeneze vasa-vasorum a přítomnost obrovských buněk pomocí chí-kvadrát test nebo Fisherův test.
Od začátku studia 11 měsíců
Korelace histologických znaků v GCA s dimenzí klonu CHIP
Časové okno: Od začátku studia 11 měsíců
Dimenze klonu hodnocená pomocí VAF (viz výše) bude porovnána mezi pacienty s GCA s histologickými rysy, jako je hyperplazie intimy, fragmentace vnitřní elastické membrány, transmurální zánět, neoangiogeneze vasa-vasorum a přítomnost obrovských buněk, pomocí Mann-Whitneyho U test.
Od začátku studia 11 měsíců

Další výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Demonstrace vlivu CHIP na jednobuněčnou transkriptomiku leukocytů infiltrujících arteriální stěnu
Časové okno: Od 11. měsíce studia do 18. měsíce
Po digesci arteriální tkáně budou izolovány leukocyty arteriální stěny Cluster of Differentiation (CD) 45+ a charakterizovány jednobuněčnou transkriptomikou, se specifickým zaměřením na stěnu infiltrující T buňky a makrofágy a jejich podskupiny (např.: Vaskulární dendritické buňky, Th1, Th2, Th17, Treg, M1- a M2-like,…). Frekvence těchto podskupin a jejich genetická exprese budou porovnány mezi stěnou infiltrujícími leukocyty od pacientů s GCA s nebo bez CH, se zaměřením na události, které jsou u GCA patogenní nebo o kterých je známo, že jsou dysfunkční u CHIP: produkce cytokinů, aktivace zánětu a apoptóza, vyčerpání lymfocytů, neoangiogeneze, remodelace tkání (fibróza nebo produkce matrixových proteáz), mitochondriální funkce a produkce reaktivních forem kyslíku (ROS), neoangiogeneze, receptory T-buněk a receptorů B-buněk a kostimulační dráhy.
Od 11. měsíce studia do 18. měsíce

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

ASST Fatebenefratelli Sacco

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Enrico Tombetti, Dr., ASST Fatebenefratelli Sacco

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Odhadovaný)

1. března 2024

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. března 2028

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. března 2031

Termíny zápisu do studia

První předloženo

23. ledna 2024

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

2. února 2024

První zveřejněno (Aktuální)

6. února 2024

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

6. února 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

2. února 2024

Naposledy ověřeno

1. února 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • The CH-GCA Trial

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NEROZHODNÝ

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Obří buněčná arteritida

Klinické studie na Temporální arteriální biopsie

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Gambia

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit