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Klonale Hämatopoese bei Riesenzellarteriitis (CH-GCA)

2. Februar 2024 aktualisiert von: Enrico Tombetti, ASST Fatebenefratelli Sacco

Das Ziel dieser klinischen Studie besteht darin, zu überprüfen, ob CHIP mit den klinischen, instrumentellen und histologischen Merkmalen von GCA korreliert, und die pathogenetischen Auswirkungen der klonalen Hämopoese auf Vaskulitis zu charakterisieren. Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, zu überprüfen, ob die klonale Hämatopoese unbestimmten Potenzials (CHIP) die GCA-Manifestationen, den Verlauf/die Reaktion auf Therapien und die Pathogenese beeinflusst.

Patienten, bei denen eine GCA diagnostiziert werden soll und für die ein Fast-Track für eine schnelle diagnostische Abklärung einschließlich einer Biopsie der Schläfenarterie vor der Behandlung verfügbar ist. Patienten mit CHIP werden mithilfe der Sequenzierung des gesamten Exoms aus peripheren Blutproben identifiziert und charakterisiert. Das Vorhandensein und die Merkmale von CHIP werden mit den klinischen, instrumentellen und histologischen Grundmerkmalen der GCA korreliert.

Studienübersicht

Status

Noch keine Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

GCA ist die häufigste idiopathische Vaskulitis bei älteren Menschen, die durch eine erhebliche Morbidität gekennzeichnet ist, mit der möglichen Bildung von Aneurysmen und Arteriendissektionen und der möglichen Entwicklung zu ischämischen Gewebeereignissen, wie irreversibler Blindheit oder Schlaganfall. Die arterielle Entzündung wird durch ein Leukozyteninfiltrat aufrechterhalten, das durch die Vasa vasorum in die Gefäßwand eindringt und hauptsächlich aus Makrophagen (manchmal strukturiert in Granulomen mit mehrkernigen Riesenzellen) und Cluster of Differentiation (CD) 4+ T-Zellen, aber auch aus Cluster of Differentiation (CD) besteht ) 8+ und dendritische Zellen. Allerdings gibt es heterogene Krankheitsbilder, die mit der räumlichen Verteilung arterieller Läsionen, dem Befund arterieller Ischämie, Aneurysmen oder etwaigen Rezidiven korrelieren. Auch heute noch besteht die Notwendigkeit, die pathogenetischen Mechanismen zu verstehen, die den klinischen und prognostischen Unterschieden bei GCA zugrunde liegen, und Patienten mit unterschiedlichen klinischen Ergebnissen und unterschiedlichem Ansprechen auf Therapien im Voraus zu identifizieren.

Die klonale Hämopoese ist stattdessen durch das Vorhandensein eines hämatopoetischen Klons im Blutkreislauf gekennzeichnet, der nach somatischen Mutationen einen selektiven Vorteil hat, sofern keine anderen offensichtlichen hämatologischen Erkrankungen vorliegen: Tatsächlich kann sie mit Standarddiagnoseinstrumenten nicht nachgewiesen werden, sondern erfordert eine genetische Beurteilung Blutmosaikismus oder das Vorhandensein bekannter relevanter Mutationen. Mutierte Leukozyten zeigen eine intensivere entzündliche und atherogene Reaktion auf entzündliche Reize, sowohl infektiöser als auch nicht infektiöser Natur, was bei älteren Patienten eine proinflammatorische Mikroumgebung begünstigt, was dem Konzept der „altersbedingten Entzündung“ zugrunde liegt. In einer Studie wurde CHIP bei 33 % der Patienten mit GCA festgestellt. Die Forscher gehen davon aus, dass spezifische Mutationen, die für den hämatopoetischen Klon verantwortlich sind, eine proinflammatorische Dysregulation von Leukozyten in vaskulitischen Läsionen begünstigen könnten, was sich auf die Aktivität arterieller Verletzungen auswirkt. Der Zweck dieser Studie besteht darin, zu überprüfen, ob CHIP mit den klinischen, instrumentellen und histologischen Merkmalen von GCA korreliert, und die pathophysiologischen Auswirkungen der klonalen Hämopoese auf Vaskulitis zu charakterisieren.

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Geschätzt)

326

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

Die Studie wird sich auf Patienten mit GCA stützen, die in Überweisungszentren für Vaskulitis eingeschrieben sind. Alle Zentren verfügen über eine beschleunigte Behandlung bei Verdacht auf GCA, hauptsächlich über ihre Notaufnahmen. Dies ermöglicht die klinische Beurteilung von Patienten mit mehrdimensionaler Krankheitscharakterisierung, einschließlich Ultraschalluntersuchung der Schläfen-, Achsel- und Halsschlagader, Schläfenarterienbiopsien und Screening auf Beteiligung großer Gefäße mit einer Kombination aus Ultraschall und Positionsemissionstomographie/Computertomographie innerhalb von fünf Tagen klinische Bewertung. Bei allen Patienten mit kranialen Symptomen bei GCA oder bei diagnostischer Unsicherheit wird eine Temporalarterienbiopsie durchgeführt.

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patienten mit Verdacht auf aktive GCA, die einer beschleunigten Untersuchung unterzogen werden, und gesunde, passende Kontrollpersonen.
  • Fähigkeit, eine gültige Einwilligung zur Studieneinschreibung zu erteilen.
  • Möglichkeit zur Durchführung einer Schläfenarterienbiopsie innerhalb von drei Stunden nach der Einschreibung.

Ausschlusskriterien:

  • Aktive gleichzeitige Virus-, Pilz- oder bakterielle Infektionen (einschließlich aktiver/latenter Tuberkulose, die weniger als 4 Wochen lang behandelt wurde, HIV- und Hepatitis-B/C-Virus-Infektionen (HBV/HCV).
  • Gleichzeitige systemische Entzündung, die nicht auf GCA zurückzuführen ist (entzündliche Erkrankungen in behandlungsfreier Remission werden akzeptiert).
  • Einnahme anderer Immunsuppressiva in den letzten 3 Monaten.
  • Verwendung systemischer Steroide (jede Dosis in der letzten Woche, > 15 mg/Tag Prednisonäquivalent im letzten Monat).
  • Solide oder hämatologische Malignome (aktiv oder mit weniger als 6 Monaten krankheitsfrei oder antiblastische Chemotherapie (Hormontherapie ist erlaubt).
  • Vorherige Transplantation fester oder hämatopoetischer Stammzellen (Hornhauttransplantationen sind zulässig).
  • Jede systemische immunsuppressive oder steroidale Therapie.
  • Chronisches Nierenversagen mit glomerulärer Filtrationsrate (GFR) < 45 ml/min *1,73 m2.
  • Mittelschweres bis schweres Leberversagen (Child-Pugh B oder C), Hepatitis in Aktivitätsstadien.
  • Diabetes Mellitus.
  • Herzinsuffizienz mit New York Heart Association Score (NYHA) >=2.
  • Schwere Hypoproteinämie/Mangelernährung.
  • Chronisches Atemversagen, das eine O2-Therapie oder Beatmungstherapie zu Hause erfordert.
  • Jeder andere Zustand, der vom örtlichen Ermittler als Kontraindikation für die Teilnahmeberechtigung beurteilt wird.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
Intervention / Behandlung
GCA-Patienten
Patienten, bei denen eine GCA diagnostiziert werden soll und für die ein Fast-Track für eine schnelle diagnostische Abklärung einschließlich einer Biopsie der Schläfenarterie vor der Behandlung verfügbar ist. Die Hauptbiopsieprobe wird zur Histopathologie zur klinischen Diagnose oder endgültigen Validierung geschickt, während die verbleibende Probe (mindestens 5 mm lang) zur Verwendung für Forschungszwecke aufgeschlossen wird. Im Fast-Track-Verfahren sollten die Patienten schnell eine mehrdimensionale diagnostische Beurteilung erhalten, einschließlich einer Ultraschalluntersuchung der Schläfen- und Achselarterien. Das Screening auf die Beteiligung großer Gefäße sollte gemäß der örtlichen Praxis durch eine Kombination aus Ultraschall, Positionsemissionstomographie (PET) und Magnetresonanztomographie (MR) durchgeführt werden. Idealerweise sollte diese Beurteilung innerhalb von fünf Tagen nach der klinischen Bewertung durchgeführt werden.
Diagnosetest: Temporale Arterienbiopsie
Entnahme von 30 ml peripherem Blut in Röhrchen mit Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), durchgeführt zu Studienbeginn, nach 6 Monaten, nach 12 Monaten und im Falle eines Schubs vor dem 12. Monat. Darüber hinaus wird die Probe der Schläfenarterie (mindestens 5 mm lang), die über die für die klinische Aktivität verwendete Probe hinausgeht (mindestens 10 mm Länge gemäß den aktuellen klinischen Empfehlungen), aufgeschlossen, um sie für Forschungszwecke zu verwenden (über Protokolle zur Sammlung und Verarbeitung). Informationen zum Aufbewahren und Versenden von Biopsien finden Sie in den Standardarbeitsanweisungen (SOP).
Diagnosetest: Sequenzierung des gesamten Exoms

Patienten mit CHIP werden mithilfe der Sequenzierung des gesamten Exoms aus peripheren Blutproben identifiziert und charakterisiert. M-CHIP zeichnet sich weiterhin aus durch:

i) Klondimension gemäß Definition durch Variant Allele Fraction (VAF); ii) Mutationen in bestimmten Genen wie DNMT3A, Tet-Methylcytosin-Dioxygenase 2 (TET2), Additional Sex Combs (ASXL1) oder Janus-Kinase 2 (JAK2); iii) mehrere Mutationen.

L-CHIP zeichnet sich weiter aus durch:

i) Klondimension gemäß der VAF-Definition; ii) Mutationen in bestimmten Genen wie Dual Specificity Phosphatase 22 (DUSP22), FAT atypisches Cadherin 1 (FAT1), (Histon-Lysin-N-Methyltransferase 2D (KMT2D); iii) mehrere Mutationen; iv) gleichzeitiges Auftreten von Mutationen, die M- und L-CHIP ankündigen.

Andere Namen:
  • Genetische Analyse für CHIP
Diagnosetest: Einzelzell-Transkriptomik
Die Forscher werden aktiv entzündete Arterienbiopsien von drei therapienaiven Patienten ohne CHIP und drei therapienaiven Patienten mit CHIP identifizieren, die durch die relevanteste Genmutation verursacht werden. Arterienwand-Differenzierungscluster (CD) 45+ Leukozyten werden nach der Verdauung des Arteriengewebes isoliert und durch Einzelzell-Transkriptomik charakterisiert, mit besonderem Fokus auf wandinfiltrierende T-Zellen und Makrophagen und deren Untergruppen (z. B. vaskuläre dendritische Zellen, Th1, Th2). , Th17, Treg, M1- und M2-ähnlich,…). Die Häufigkeiten dieser Untergruppen und ihre genetische Expression werden zwischen wandinfiltrierenden Leukozyten von GCA-Patienten mit oder ohne CH verglichen, wobei der Schwerpunkt auf histologischen Ereignissen liegt, die bei GCA pathogen oder bei CHIP als dysfunktional gelten.
Gesunde Probanden
Gesunde Kontrollpersonen wurden hinsichtlich Alter, Geschlecht, Raucherstatus, früheren kardiovaskulären Ereignissen, BMI, Krebsgeschichte und zytotoxischer Chemo-/Strahlentherapie mit GCA-Patienten abgeglichen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Korrelation von GCA mit M-CHIP-gesteuert durch DNMT3A-Mutationen
Zeitfenster: Ab Studienbeginn 11 Monate
Patienten mit M-CHIP werden durch Sequenzierung des gesamten Exoms aus dem peripheren Blut identifiziert. Die Prävalenz von DNMT3A-gesteuertem M-CHIP wird bei GCA-Patienten mit entsprechenden Kontrollpersonen mittels Chi-Quadrat-Test oder Fisher-Test verglichen.
Ab Studienbeginn 11 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Korrelation von GCA mit M-CHIP-gesteuert durch TET2-, ASXL1- und JAK2-Mutationen
Zeitfenster: Ab Studienbeginn 11 Monate
Patienten mit M-CHIP werden durch Sequenzierung des gesamten Exoms aus dem peripheren Blut identifiziert. Die Prävalenz von TET2-, ASXL1- oder JAK2-gesteuertem M-CHIP wird bei GCA-Patienten mit entsprechenden Kontrollpersonen mittels Chi-Quadrat-Test oder Fisher-Test verglichen.
Ab Studienbeginn 11 Monate
Korrelation von GCA mit L-CHIP, angetrieben durch DUSP22-, FAT1- und KMT2D-Mutationen
Zeitfenster: Ab Studienbeginn 11 Monate
Patienten mit L-CHIP werden durch Sequenzierung des gesamten Exoms aus dem peripheren Blut identifiziert. Die Prävalenz von DUSP22-, FAT1- oder KMT2D-gesteuertem L-CHIP wird bei GCA-Patienten mit entsprechenden Kontrollpersonen mittels Chi-Quadrat-Test oder Fisher-Test verglichen.
Ab Studienbeginn 11 Monate
Korrelation von GCA mit der M-CHIP- und L-CHIP-Klondimension
Zeitfenster: Ab Studienbeginn 11 Monate
Bei Patienten mit M-CHIP oder L-CHIP wird die Dimension des mutierten Klons im peripheren Blut durch Beurteilung der Variant-Allele-Fraktion (VAF) bei der Sequenzierung des gesamten Exoms charakterisiert. Der VAF wird zwischen der GCA-Gruppe und den übereinstimmenden Kontrollen durch einen nicht übereinstimmenden nichtparametrischen Test (Mann-Whitney-U-Test) verglichen.
Ab Studienbeginn 11 Monate
Korrelation von GCA mit M-CHIP- und L-CHIP-Mehrfachmutationen
Zeitfenster: Ab Studienbeginn 11 Monate
Die Prävalenz von M-CHIP und L-CHIP, die durch mehrere Mutationen verursacht werden, wie durch Sequenzierung des gesamten Exoms beurteilt, wird zwischen der GCA-Gruppe und den entsprechenden Kontrollen mittels Chi-Quadrat-Test oder Fisher-Test verglichen.
Ab Studienbeginn 11 Monate
Korrelation ischämischer Merkmale bei GCA mit spezifischen CHIP-Mutationen
Zeitfenster: Ab Studienbeginn 11 Monate
Die Prävalenz spezifischer CHIP-Mutationen (bewertet und definiert wie oben) wird zwischen GCA-Patienten mit und ohne ischämische Merkmale (Claudicatio mandibularis, Weichteilnekrose, ischämische Optikusneuropathie) mittels Chi-Quadrat-Test oder Fisher-Test verglichen.
Ab Studienbeginn 11 Monate
Korrelation ischämischer Merkmale bei GCA mit der CHIP-Klondimension
Zeitfenster: Ab Studienbeginn 11 Monate
Die durch VAF ermittelte Klondimension (siehe oben) wird mit dem Mann-Whitney-U-Test zwischen GCA-Patienten mit und ohne ischämische Merkmale verglichen.
Ab Studienbeginn 11 Monate
Korrelation der Komplikationsrate mit spezifischen CHIP-Mutationen
Zeitfenster: Ab Patientenrekrutierung für 12 Monate
GCA-Patienten werden prospektiv beobachtet; Die Prävalenz spezifischer CHIP-Mutationen (bewertet und definiert wie oben) wird zwischen GCA-Patienten mit vs. ohne Komplikationen nach 12 Monaten (Krankheitsrückfall, venöse Thromboembolie, akute Koronarsyndrome/Schlaganfälle, Infektion) mittels Chi-Quadrat-Test oder Fisher-Test verglichen.
Ab Patientenrekrutierung für 12 Monate
Korrelation der Komplikationsrate mit der CHIP-Klondimension
Zeitfenster: Ab Patientenrekrutierung für 12 Monate
GCA-Patienten werden prospektiv beobachtet; Die durch VAF ermittelte Klondimension (siehe oben) wird mit dem Mann-Whitney-U-Test zwischen GCA-Patienten mit und ohne Komplikationen nach 12 Monaten (Krankheitsrückfall, venöse Thromboembolie, akute Koronarsyndrome/Schlaganfälle, Infektion) verglichen.
Ab Patientenrekrutierung für 12 Monate
Korrelation des vaskulären quantitativen Scores bei GCA mit spezifischen CHIP-Mutationen
Zeitfenster: Ab Studienbeginn 11 Monate
Die Prävalenz spezifischer CHIP-Mutationen (bewertet und definiert wie oben) wird zwischen GCA-Patienten mit und ohne Inzidenz einer Beteiligung großer Gefäße und der Belastung durch Arterienstenose und -dilatation anhand quantitativer Aktivitätsscores wie dem Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) und Vasculitis Damage verglichen Index (VDI) unter Verwendung des Mann-Whitney-U-Tests.
Ab Studienbeginn 11 Monate
Korrelation des vaskulären quantitativen Scores bei GCA mit der CHIP-Klondimension
Zeitfenster: Ab Studienbeginn 11 Monate
Die durch VAF ermittelte Klondimension (siehe oben) wird zwischen GCA-Patienten mit der Inzidenz einer Beteiligung großer Gefäße und der Belastung durch arterielle Stenose und Dilatation anhand quantitativer Aktivitätsscores wie dem Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) und dem Vasculitis Damage Index (VDI) verglichen. , unter Verwendung des Rangkorrelationskoeffizienten nach Spearman.
Ab Studienbeginn 11 Monate
Korrelation histologischer Merkmale bei GCA mit spezifischen CHIP-Mutationen
Zeitfenster: Ab Studienbeginn 11 Monate
Die Prävalenz spezifischer CHIP-Mutationen (bewertet und definiert wie oben) wird zwischen GCA-Patienten mit histologischen Merkmalen wie Intimahyperplasie, Fragmentierung der inneren elastischen Membran, transmuraler Entzündung, Vasa-Vasorum-Neoangiogenese und Vorhandensein von Riesenzellen anhand des Chi-Quadrat-Werts verglichen Test oder Fisher-Test.
Ab Studienbeginn 11 Monate
Korrelation histologischer Merkmale bei GCA mit der CHIP-Klondimension
Zeitfenster: Ab Studienbeginn 11 Monate
Die durch VAF ermittelte Klondimension (siehe oben) wird nach Mann-Whitney zwischen GCA-Patienten mit histologischen Merkmalen wie Intimahyperplasie, Fragmentierung der inneren elastischen Membran, transmuraler Entzündung, Vasa-Vasorum-Neoangiogenese und Vorhandensein von Riesenzellen verglichen U-Test.
Ab Studienbeginn 11 Monate

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Demonstration des Einflusses von CHIP auf die Einzelzell-Transkriptomik arterienwandinfiltrierender Leukozyten
Zeitfenster: Vom 11. Studienmonat bis zum 18. Monat
Arterienwand-Differenzierungscluster (CD) 45+ Leukozyten werden nach der Verdauung des Arteriengewebes isoliert und durch Einzelzell-Transkriptomik charakterisiert, mit besonderem Fokus auf wandinfiltrierende T-Zellen und Makrophagen und deren Untergruppen (z. B. vaskuläre dendritische Zellen, Th1, Th2, Th17, Treg, M1- und M2-ähnlich,…). Die Häufigkeiten dieser Untergruppen und ihre genetische Expression werden zwischen wandinfiltrierenden Leukozyten von GCA-Patienten mit oder ohne CH verglichen, wobei der Schwerpunkt auf Ereignissen liegt, die bei GCA pathogen sein sollen oder bei CHIP bekanntermaßen dysfunktional sind: Zytokinproduktion, Inflammasomaktivierung und Apoptose. Lymphozytenerschöpfung, Neoangiogenese, Gewebeumbau (Fibrose oder Matrixproteaseproduktion), mitochondriale Funktion und Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), Neoangiogenese, T-Zell-Rezeptor und B-Zell-Rezeptor sowie kostimulatorische Wege.
Vom 11. Studienmonat bis zum 18. Monat

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

ASST Fatebenefratelli Sacco

Ermittler

  • Hauptermittler: Enrico Tombetti, Dr., ASST Fatebenefratelli Sacco

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Geschätzt)

1. März 2024

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. März 2028

Studienabschluss (Geschätzt)

1. März 2031

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. Januar 2024

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

2. Februar 2024

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

6. Februar 2024

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

6. Februar 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. Februar 2024

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • The CH-GCA Trial

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UNENTSCHIEDEN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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