FreMRI 研究: フレマネズマブで治療された片頭痛患者に対する高度な MRI (FreMRI)

フレマネズマブは、カルシトニン C 反応性ペプチド (CGRP) を標的とするモノクローナル抗体で、突発性および慢性片頭痛の治療に有効であることが証明されています。 薬物の分子量により、血液脳関門を通過することは想定されておらず、末梢的に作用します。

片頭痛患者は、磁気共鳴画像法 (MRI) によって評価できる灰白質および白質の変化を示しています。

本研究では、フレマネズマブで治療を受けた患者における、治療開始から 12 週間後のベースラインと比較した MRI 変化の存在を評価することを目的としています。

被験者の数: 87 人の患者。 被験者あたりの研究期間 患者あたりの研究期間は 8 か月です。

研究手順:

最初の訪問、つまりスクリーニング訪問で、患者は研究についての詳細な説明を受け、インフォームドコンセントフォームに署名します。 包含/除外基準が検討され、バイタルサインの評価、一般的および神経学的検査が行われます。 患者は頭痛日記を受け取り、その使用法について訓練を受けます。

最初の MRI スキャンは、フレマネズマブ注射前の 0 ～ 14 日以内に取得されます。

患者はさらに月に 4 回通院することになります。 毎回の訪問中に、有害事象の発生が質問されます。臨床状況が分析され、フレマネズマブが投与されます。 訪問は0週目、4週目、8週目に行われます。 最後の来院はフレマネズマブ注射なしで 12 週間後に行われます。

2 回目の MRI は、最初のフレマネズマブ注射後 12 ± 1 週間後に取得されます。

介入：

MRI 取得 画像は、最後の片頭痛発作から少なくとも 24 時間として定義される発作間欠期間中に取得されます。 高解像度の 3D T1 強調、拡散強調、および安静状態の機能 MRI データは、MRI 施設内の 32 チャンネルのヘッ​​ド コイルを備えた Philips Achieva 3T MRI ユニット (Philips Healthcare、オランダ、ベスト) を使用して取得されます。バリャドリッド大学（スペイン、バリャドリッド）。

解剖学的 T1 強調画像の場合、次の収集パラメーターが使用されます: ターボ フィールド エコー (TFE) シーケンス、繰り返し時間 (TR) = 8.1 ミリ秒、エコー時間 (TE) = 3.7 ミリ秒、フリップ角度 = 8°、256 x 256マトリックス サイズ、1 x 1 x 1 mm3 の空間解像度、脳全体をカバーする 170 枚の矢状スライス。

拡散強調画像 (DWI) は、次のパラメータを使用して取得されます: TR = 9000 ms、TE = 86 ms、フリップ角 = 90°、61 の勾配方向、逆位相エンコード方向の 2 つのベースライン ボリューム、b 値 = 1000 s/ mm2、128 x 128 のマトリックス サイズ、2 x 2 x 2 mm3 の空間解像度、および脳全体をカバーする 66 の軸方向スライス。

安静時機能的 MRI (rs-fMRI) は、次のパラメータで取得されます: TR = 3000 ミリ秒、TE = 30 ミリ秒、フリップ角 = 80°、80 x 80 マトリックス サイズ、3 x 3 x 4 mm3 の空間分解能、35脳全体をカバーする軸方向のスライスと 197 のボリューム。 この取得中、患者は目を閉じますが、起きたままになります。

すべてのスキャンは同じセッション中に取得されます。T1 強調スキャンから始まり、拡散強調スキャンが続き、rs-fMRI スキャンで終わります。 1 人の被験者の総取得時間は約 28 分で、以下の時間に分割されます: T1 強調スキャンには 6 分、拡散強調スキャンには 12 分、rs-fMRI スキャンには 10 分。 患者様の準備、書類の入手、同意書の取得などを考慮すると、全体のプロセスにかかる時間は約 50 ～ 70 分となります。

画像処理 T1 強調形態計測パラメータ MRI 画像は、皮質の曲率、皮質の厚さ、灰白質の体積、およびさまざまな灰白質領域の表面積を取得するために処理されます。

灰白質の体積は、Desikan-Killiany アトラス (Reuter et al., 2012) から 84 個の灰白質領域すべてについて取得されます。 また、皮質領域であるアトラスから 68 領域について、皮質の曲率、皮質の厚さ、面積が計算されます。

DWI 処理 DWI は、Tract-Based Spatial Statistics (TBSS) と構造コネクトミクスの 2 種類の分析を実行するために処理されます。

両方の処理パイプラインが開始される前に、DWI データに対してさまざまな前処理手順が実装されます。 拡散強調画像は、MRtrix (www.mrtrix.org) の「dwidenoise」ツールを使用してノイズ除去されます。 MRtrix の「dwipreproc」ツールを使用して渦電流、動き、B0 磁場の不均一性を修正し、MRtrix の「-fast」オプションを指定した「dwibiascorrect」ツールを使用して B1 磁場の不均一性を修正しました。

拡散テンソル イメージングからは、分数異方性 (FA)、平均拡散率 (MD)、半径方向拡散率 (RD)、および軸方向拡散率 (AD) の 4 つの拡散記述子が取得されます。 また、細胞性と制限を MD よりもよく反映する原点復帰確率 (RTOP) など、拡散テンソルに基づいていない尺度も使用します。

DWI データが前処理されると、MRtrix の「dwi2mask」ツールを使用して各画像の脳全体のマスクが生成され、次に、FSL の「dtifit」ツールを使用して各ボクセルの拡散テンソルが推定され、FA、MD も取得されます。そしてADマップ。 RD は、2 番目と 3 番目の固有値の平均を取得することによって手動で計算されます。これも「dtifit」で事前に計算されます。 RTOPは、「獲得削減を使用した見かけの指標」（AMURA）と呼ばれる手法を使用して推定されます。

構造コネクトミクス 構造接続の分析では、T1 加重処理パイプラインからのセグメンテーション結果が使用されます。

解剖学的拘束トラクトグラフィー (ACT) が実装されます。 以前は、ACT に適した画像を得るために、MRtrix の「5ttgen」ツールを使用して、T1 強調画像から各被験者の 5 組織タイプ (5TT) セグメント化画像が取得されていました。 5TT イメージと FreeSurfer の自動分割は、FSL の FLIRT ツールを使用して FA イメージに初期登録されます。

最後に、フィルター処理されたトラクトグラフィーの出力と登録された皮質セグメンテーション ボリュームから構造接続マトリックスが計算されます。 Desikan-Killiany アトラスの 84 の皮質および皮質下領域に対応する 84 × 84 の接続性行列は、平均 FA と各接続の流線数をコネクトーム メトリクスとして使用して取得されます。 この方法で構築された接続性行列は対称であるため、各行列の半分のみがさらなる分析に使用されます。

採用されているトラクトグラフィー法により、Desikan-Killiany アトラスの同じ灰白質領域に属する異なる点で流線が始まり、終わる可能性があります。 このため、これらの接続 (「自己接続」) も分析に含まれます。

fMRI 処理 fMRI 処理パイプラインはソフトウェア CONN に完全に実装されます。 まず、いくつかの前処理ステップが実装されます。 fMRI ボリュームは再調整され、歪みが解消され、被験者の動きを推定して修正します。 外れ値を特定するために、ARTifact 検出ツール (ART) ベースの外れ値検出アルゴリズムが実装されます。 次に、剛体変換を使用して、fMRI ボリュームが対応する構造ボリューム (T1 強調画像) に直接相互登録されます。 T1 強調画像は、灰白質、白質、脳脊髄液 (CSF) など、さまざまな種類の組織を検出するためにセグメント化されます。

最後に、各被験者の Desikan-Killiany アトラスからの 84 の皮質領域および皮質下領域を関心領域として使用し、脳全体の領域間の接続を考慮して、各ケースの機能接続行列が計算されます。 行列には、フィッシャーの r から z への変換からの Z 値が含まれます。

安全性変数 安全性と副作用は、報告された有害事象に従って、患者による自発的評価と治験訪問中に体系的に分析された評価の両方で評価されます。 登録前に、バイタルサイン（血圧、脈拍、体温、呼吸数）、身体検査、12誘導心電図検査が行われます。 有害事象または注射部位の局所反応の存在には体系的に対処します。 コロンビア自殺重症度評価スケールは、ベースラインでの自殺念慮と行動を評価します。

統計分析 パラメータの経時変化と、各パラメータ（形態計測（灰白質）パラメータ、拡散記述子（白質）、構造的接続性、安静状態の機能的接続性）の月次片頭痛日数の変化との関係、縦方向の進化が評価されます。 。

構造的な接続性マトリックスを分析するには、まず、各接続 (接続性マトリックスのセル) 内の流線の平均数が各グループに対して計算されます。 次に、結果が信頼できない可能性がある弱い接続をさらなる分析から除外するために、500 未満のストリームライン (グループ平均) を持つ接続が破棄されます。

関数的静止状態接続行列の場合、重要でない接続の同様の拒否が選択され、絶対 Z 値が 0.1 より小さい接続は除外されます。つまり、フィッシャーの r- に従うピアソン相関値 r = 0.1 to-z変換。

前の 2 つのケースでは、しきい値が高すぎるか低すぎる場合、つまり、ほぼすべての接続が拒否されるか、またはほとんど接続が拒否されない場合、しきい値は変更されます。

モデルは、ドキュメントで説明されている 4 種類の分析のそれぞれに対して実装されます。 各モデルでは、共変量の有意な効果と、最小数の共変量を使用したモデルの予測能力が考慮されます。 異なるモデルを比較するために、Akaike の情報量基準 (AIC) が使用されます (67)。 AIC 値が非常に似ている場合、リグレッサーの数が少ないモデルが選択されます。

4 種類の分析のそれぞれについて、単一のリグレッサーに対して予測モデルが計算されます。 特異予測モデルで p 値が 0.05 以上のリグレッサーは、最終モデルに含まれるとは見なされません。一方、残りのリグレッサーは、対応するタイプの分析の最終モデルとして考慮されます。

MRI パラメータの進化と臨床反応の関係 毎月の片頭痛日数と MRI パラメータの変化の分析に使用したのと同じ戦略を使用して、線形混合効果モデルを作成します。 治療に対する臨床反応を評価するには、毎月の片頭痛日数の変化の代わりに、治療に対する陽性または陰性の反応を示す二分変数が使用されます。

治療に対する陽性反応は、毎月の片頭痛日数が 50% 減少したものとみなされます。

探索変数分析 多様な MRI パラメーターと毎月の片頭痛日数の変化の間の関係の分析に使用される最終モデルが使用されます。 毎月の片頭痛日数の変化を表す変数は、毎月の急性治療薬投与日数における、毎月の激しい頭痛日数の変化に置き換えられます。

治療に対する反応の場合、毎月の片頭痛日数の 50% 減少とみなされる臨床反応の分析から得られた同じ最終モデルが使用されます。 この場合、治療に対する反応は、毎月の片頭痛日数の 75%、100%、および 30% の減少によって表されます。

有害事象の分析 分類的有害事象は、フィッシャーの直接確率検定を使用して比較されます。 p 値 < 0.05 は、統計的に有意であるとみなされます。