El estudio FreMRI: resonancia magnética avanzada en pacientes con migraña tratados con fremanezumab (FreMRI)

Fremanezumab es un anticuerpo monoclonal dirigido al péptido reactivo C de la calcitonina (CGRP) que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la migraña episódica y crónica. Debido al peso molecular del fármaco, no se supone que atraviese la barrera hematoencefálica y actúe periféricamente.

Los pacientes con migraña han mostrado cambios en la materia gris y blanca que pueden evaluarse mediante imágenes por resonancia magnética (MRI).

En el presente estudio, nuestro objetivo es evaluar la presencia de cambios en la resonancia magnética en pacientes tratados con Fremanezumab, 12 semanas después del inicio del tratamiento, en comparación con el valor inicial.

Número de Sujetos: 87 pacientes. Duración del estudio por sujeto La duración del estudio por paciente será de 8 meses.

Procedimientos de estudio:

En la primera visita, la visita de selección, los pacientes recibirán una explicación detallada del estudio y firmarán el formulario de consentimiento informado. Se revisarán los criterios de inclusión-exclusión y se realizará evaluación de signos vitales, examen general y neurológico. Los pacientes recibirán un diario de dolores de cabeza y se les capacitará en su uso.

La primera resonancia magnética se realizará entre 0 y 14 días, antes de la inyección de fremanezumab.

Los pacientes realizarán cuatro visitas mensuales adicionales al hospital. Durante cada visita, se interrogará la ocurrencia de cualquier evento adverso; Se analizará la situación clínica y se administrará fremanezumab. Las visitas se realizarán en las semanas 0, 4 y 8. La última visita se realizará a las 12 semanas, sin inyección de Fremanezumab.

La segunda resonancia magnética se adquirirá 12 ± 1 semanas después de la primera inyección de Fremanezumab.

Intervención:

Adquisición de resonancia magnética Las imágenes se adquirirán durante los períodos interictales, definidos como al menos 24 horas desde el último ataque de migraña. Los datos de resonancia magnética funcional 3D de alta resolución ponderada en T1, ponderada por difusión y en estado de reposo se adquirirán utilizando una unidad de resonancia magnética Philips Achieva 3T (Philips Healthcare, Best, Países Bajos) con una bobina de cabeza de 32 canales en las instalaciones de resonancia magnética del Universidad de Valladolid (Valladolid, España).

Para las imágenes anatómicas ponderadas en T1, se utilizarán los siguientes parámetros de adquisición: secuencia Turbo Field Echo (TFE), tiempo de repetición (TR) = 8,1 ms, tiempo de eco (TE) = 3,7 ms, ángulo de giro = 8º, 256 x 256 tamaño de matriz, 1 x 1 x 1 mm3 de resolución espacial y 170 cortes sagitales que cubren todo el cerebro.

Las imágenes ponderadas por difusión (DWI) se obtendrán utilizando los siguientes parámetros: TR = 9000 ms, TE = 86 ms, ángulo de giro = 90º, 61 direcciones de gradiente, dos volúmenes de referencia con dirección de codificación de fase opuesta, valor b = 1000 s/ mm2, tamaño de matriz de 128 x 128, 2 x 2 x 2 mm3 de resolución espacial y 66 cortes axiales que cubren todo el cerebro.

La resonancia magnética funcional en estado de reposo (rs-fMRI) se adquirirá con los siguientes parámetros: TR = 3000 ms, TE = 30 ms, ángulo de giro = 80º, tamaño de matriz 80 x 80, 3 x 3 x 4 mm3 de resolución espacial, 35 cortes axiales que cubren todo el cerebro y 197 volúmenes. Durante esta adquisición, el paciente cerrará los ojos pero permanecerá despierto.

Todas las exploraciones se adquirirán durante la misma sesión, comenzando con la exploración ponderada en T1, seguida de la exploración ponderada por difusión y terminando con la exploración rs-fMRI. El tiempo total de adquisición para un solo sujeto es de aproximadamente 28 minutos, dividido en los siguientes períodos de tiempo: seis minutos para la exploración ponderada en T1, 12 minutos para la exploración ponderada por difusión y 10 minutos para la exploración por rs-fMRI. Si consideramos la preparación del paciente, la obtención de los documentos y el formulario de consentimiento informado, todo el proceso tardará entre 50 y 70 minutos.

Procesamiento de imágenes Parámetros morfométricos ponderados en T1 Las imágenes de resonancia magnética se procesarán para obtener curvatura cortical, espesor cortical, volumen de materia gris y área de superficie de las diferentes regiones de materia gris.

El volumen de materia gris se obtendrá para las 84 regiones de materia gris del atlas de Desikan-Killiany (Reuter et al., 2012). Además, se calculará la curvatura cortical, el espesor cortical y el área para las 68 regiones del atlas que son regiones corticales.

Procesamiento de DWI Se procesará DWI para realizar dos tipos de análisis: Estadísticas espaciales basadas en tractos (TBSS) y conectómica estructural.

Antes del inicio de ambos procesos de procesamiento, se implementarán diversos procedimientos de preprocesamiento de los datos de DWI. Se eliminará el ruido de las imágenes ponderadas por difusión utilizando la herramienta "dwidenoise" de MRtrix (www.mrtrix.org), corrientes parásitas, movimiento y falta de homogeneidad del campo B0 corregidas, usando la herramienta "dwipreproc" de MRtrix, y falta de homogeneidad del campo B1 corregida, usando la herramienta "dwibiascorrect" con la opción "-fast" de MRtrix.

Se obtendrán cuatro descriptores de difusión de Diffusion Tensor Imaging: anisotropía fraccionaria (FA), difusividad media (MD), difusividad radial (RD) y difusividad axial (AD). También usaremos medidas no basadas en el tensor de difusión, como la probabilidad de retorno al origen (RTOP), que refleja la celularidad y las restricciones mejor que MD.

Una vez preprocesados ​​los datos DWI, se generará una máscara cerebral completa para cada imagen utilizando la herramienta "dwi2mask" de MRtrix y, a continuación, se estimarán los tensores de difusión en cada vóxel utilizando la herramienta "dtifit" de FSL, obteniendo también FA, MD. y mapas AD. RD se calculará manualmente obteniendo la media del segundo y tercer valor propio, que también se calculará previamente con "dtifit". El RTOP se estimará utilizando el método denominado "Medidas Aparentes Usando Adquisiciones Reducidas" (AMURA).

Conectómica estructural El análisis de la conectividad estructural utilizará los resultados de segmentación del proceso de procesamiento ponderado T1.

Se implementará la tractografía anatómicamente restringida (ACT). Previamente, se obtendrán imágenes segmentadas de cinco tipos de tejido (5TT) para cada sujeto a partir de las imágenes ponderadas en T1 utilizando la herramienta "5ttgen" de MRtrix para tener imágenes adecuadas para ACT. La imagen 5TT y la parcelación automatizada de FreeSurfer se registrarán tempranamente en la imagen FA utilizando la herramienta FLIRT de FSL.

Finalmente, las matrices de conectividad estructural se calcularán a partir de la salida de tractografía filtrada y los volúmenes de segmentación cortical registrados. Se obtendrán matrices de conectividad de 84 × 84, correspondientes a las 84 regiones corticales y subcorticales del atlas de Desikan-Killiany, utilizando FA media y el número de líneas de corriente en cada conexión como métricas de conectoma. Las matrices de conectividad construidas de esta manera son simétricas, por lo que sólo se empleará la mitad de cada matriz para análisis posteriores.

Debido al método de tractografía empleado, es posible que las líneas de corriente comiencen y terminen en diferentes puntos pertenecientes a la misma región de materia gris del atlas de Desikan-Killiany. Por este motivo, estas conexiones ("autoconexiones") también se incluirán en el análisis.

Procesamiento de fMRI El proceso de procesamiento de fMRI se implementará completamente en el software CONN. En primer lugar, se implementarán algunos pasos de preprocesamiento. Los volúmenes de fMRI se realinearán y deformarán para estimar y corregir el movimiento del sujeto. Para identificar valores atípicos, se implementará un algoritmo de detección de valores atípicos basado en herramientas de detección de artefactos (ART). Luego, los volúmenes de fMRI se registrarán directamente en los volúmenes estructurales correspondientes (imágenes ponderadas en T1) mediante una transformación de cuerpo rígido. Las imágenes ponderadas en T1 se segmentarán para detectar diferentes tipos de tejido, es decir, materia gris, sustancia blanca y líquido cefalorraquídeo (LCR).

Finalmente, la matriz de conectividad funcional para cada caso se calculará considerando las conexiones de región a región de todo el cerebro, utilizando las 84 regiones corticales y subcorticales del atlas de Desikan-Killiany en cada sujeto como regiones de interés. Las matrices contendrán los valores Z de la transformación r-a-z de Fisher.

Variables de seguridad La seguridad y los efectos secundarios se evaluarán de acuerdo con los eventos adversos informados, tanto de forma espontánea por los pacientes como analizados sistemáticamente durante las visitas del estudio. Se realizarán signos vitales (presión arterial, pulso, temperatura y frecuencia respiratoria), examen físico y electrocardiografía de 12 derivaciones antes de la inscripción. Se abordará sistemáticamente la presencia de cualquier evento adverso o reacción local en el lugar de la inyección. La escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia evaluará la ideación y el comportamiento suicidas al inicio del estudio.

Análisis estadístico Evolución de los parámetros en el tiempo y relación con el cambio en los días mensuales de migraña para cada uno de los parámetros, es decir, parámetros morfométricos (materia gris), descriptores de difusión (materia blanca), conectividad estructural y conectividad funcional en estado de reposo, se evaluará la evolución longitudinal. .

Para analizar las matrices de conectividad estructural, en primer lugar, se calculará el número medio de líneas de corriente en cada conexión (celda de la matriz de conectividad) para cada grupo. A continuación, se descartarán las conexiones con menos de 500 líneas de corriente (media del grupo) para excluir de análisis posteriores las conexiones débiles, cuyos resultados podrían no ser confiables.

En el caso de matrices de conectividad funcionales en estado de reposo, se seleccionará un rechazo similar de las conexiones no importantes, se excluyen las conexiones con un valor Z absoluto inferior a 0,1, es decir, un valor de correlación de Pearson de r = 0,1 siguiendo la r- de Fisher. transformación to-z.

En los dos casos anteriores, si los umbrales son demasiado altos o demasiado bajos, es decir, se rechazan casi todas las conexiones o casi ninguna conexión, se cambiarán los umbrales.

Se implementará un modelo para cada uno de los cuatro tipos de análisis descritos en el documento. En cada uno de los modelos se considerará el efecto significativo de las covariables y la capacidad predictiva del modelo que utilice el menor número de covariables. Para comparar los diferentes modelos se utilizará el Criterio de Información de Akaike (AIC) (67). En el caso de valores de AIC muy similares se elegirá el modelo con menor número de regresores.

Para cada uno de los cuatro tipos de análisis, el modelo predictivo se calculará para un único regresor. Los regresores con un valor p igual o superior a 0,05 en el modelo predictivo singular no se considerarán incluidos en el modelo final; mientras que el resto de los regresores serán considerados para el modelo final del tipo de análisis correspondiente.

Relación entre la evolución de los parámetros de resonancia magnética y la respuesta clínica Se preparará un modelo lineal de efectos mixtos utilizando la misma estrategia que se empleó para el análisis del cambio en los días mensuales de migraña y los parámetros de resonancia magnética. Para evaluar la respuesta clínica al tratamiento, se utilizará una variable dicotómica que muestre una respuesta positiva o negativa al tratamiento, en lugar del cambio en los días mensuales de migraña.

La respuesta positiva al tratamiento se considera una reducción del 50% en el número de días mensuales con migraña.

Análisis de variables exploratorias Se utilizará el modelo final utilizado en el análisis de la relación entre los diversos parámetros de resonancia magnética y el cambio en los días mensuales de migraña. La variable que representa el cambio en los días mensuales de migraña será reemplazada por el cambio en los días mensuales de dolor de cabeza intenso, en los días mensuales de medicación de tratamiento agudo.

En el caso de la respuesta al tratamiento, se utilizará el mismo modelo final del análisis de respuesta clínica considerado como una reducción del 50% en el número de días mensuales de migraña. La respuesta al tratamiento, en este caso, estará representada por la reducción del 75%, 100% y 30% de los días mensuales de migraña.

Análisis de eventos adversos Los eventos adversos categóricos se compararán mediante la prueba exacta de Fisher. Un valor de p <0,05 se considerará estadísticamente significativo.