Badanie FreMRI: zaawansowane badanie MRI u pacjentów z migreną leczonych fremanezumabem (FreMRI)

Fremanezumab to przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko peptydowi C-reaktywnemu kalcytoniny (CGRP), które okazało się skuteczne w leczeniu migreny epizodycznej i przewlekłej. Ze względu na masę cząsteczkową leku nie powinien on przenikać przez barierę krew-mózg, działając obwodowo.

U pacjentów cierpiących na migrenę wykazano zmiany w istocie szarej i białej, które można ocenić za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI).

W niniejszym badaniu naszym celem jest ocena obecności zmian w MRI u pacjentów leczonych fremanezumabem 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia w porównaniu ze stanem wyjściowym.

Liczba pacjentów: 87 pacjentów. Czas trwania badania na pacjenta Czas trwania badania na pacjenta wynosi 8 miesięcy.

Procedury badawcze:

Podczas pierwszej wizyty, czyli wizyty przesiewowej, pacjenci otrzymają szczegółowe wyjaśnienie przebiegu badania oraz podpiszą formularz świadomej zgody. Zostaną poddane przeglądowi kryteria włączenia i wykluczenia, zostanie przeprowadzona ocena parametrów życiowych, badanie ogólne i neurologiczne. Pacjenci otrzymają dziennik bólu głowy i zostaną przeszkoleni w zakresie jego stosowania.

Pierwsze badanie MRI zostanie wykonane w ciągu 0–14 dni przed wstrzyknięciem fremanezumabu.

Pacjenci będą odbywać dodatkowe wizyty w szpitalu cztery razy w miesiącu. Podczas każdej wizyty sprawdzane będzie wystąpienie zdarzenia niepożądanego; sytuacja kliniczna zostanie przeanalizowana i podany zostanie Fremanezumab. Wizyty będą odbywać się w tygodniach 0, 4 i 8. Ostatnia wizyta odbędzie się po 12 tygodniach, bez wstrzyknięcia Fremanezumabu.

Drugie badanie MRI zostanie wykonane po 12 ± 1 tygodniu od pierwszego wstrzyknięcia fremanezumabu.

Interwencja:

Badanie MRI Obrazy będą rejestrowane w okresach międzynapadowych, zdefiniowanych jako co najmniej 24 godziny od ostatniego ataku migreny. Dane 3D T1-ważone, ważone dyfuzyjnie i funkcjonalne MRI o wysokiej rozdzielczości zostaną uzyskane przy użyciu aparatu Philips Achieva 3T MRI (Philips Healthcare, Best, Holandia) z 32-kanałową cewką nagłowną w placówce MRI w Universidad de Valladolid (Valladolid, Hiszpania).

W przypadku obrazów anatomicznych T1-zależnych zastosowane zostaną następujące parametry akwizycji: sekwencja Turbo Field Echo (TFE), czas powtarzania (TR) = 8,1 ms, czas echa (TE) = 3,7 ms, kąt odwrócenia = 8°, 256 x 256 wielkość matrycy, rozdzielczość przestrzenna 1 x 1 x 1 mm3 i 170 wycinków strzałkowych pokrywających cały mózg.

Obrazy ważone dyfuzyjnie (DWI) zostaną uzyskane przy zastosowaniu kolejnych parametrów: TR = 9000 ms, TE = 86 ms, kąt przewrócenia = 90°, 61 kierunków gradientu, dwie objętości linii bazowej z przeciwnym kierunkiem kodowania fazowego, wartość b = 1000 s/ mm2, rozmiar matrycy 128 x 128, rozdzielczość przestrzenna 2 x 2 x 2 mm3 i 66 przekrojów osiowych pokrywających cały mózg.

Funkcjonalny MRI w stanie spoczynku (rs-fMRI) będzie wykonywany z następującymi parametrami: TR = 3000 ms, TE = 30 ms, kąt odchylenia = 80°, wielkość matrycy 80 x 80, rozdzielczość przestrzenna 3 x 3 x 4 mm3, 35 przekroje osiowe obejmujące cały mózg i 197 tomów. Podczas tej akwizycji pacjent zamknie oczy, ale pozostanie przytomny.

Wszystkie skany zostaną wykonane podczas tej samej sesji, zaczynając od skanu T1-zależnego, następnie skanu ważonego dyfuzyjnie, a kończąc na skanie rs-fMRI. Całkowity czas akwizycji dla pojedynczego pacjenta wynosi około 28 minut i jest podzielony na następujące okresy: sześć minut dla skanu T1-zależnego, 12 minut dla skanu ważonego dyfuzyjnie i 10 minut dla skanu rs-fMRI. Jeśli weźmiemy pod uwagę przygotowanie pacjenta, uzyskanie dokumentów i formularza świadomej zgody, cały proces zajmie około 50-70 minut.

Przetwarzanie obrazu Parametry morfometryczne zależne od T1. Obrazy MRI będą przetwarzane w celu uzyskania krzywizny kory mózgowej, jej grubości, objętości istoty szarej i pola powierzchni różnych obszarów istoty szarej.

Objętość istoty szarej zostanie uzyskana dla wszystkich 84 obszarów istoty szarej z atlasu Desikan-Killiany (Reuter i in., 2012). Obliczona zostanie także krzywizna, grubość i powierzchnia kory mózgowej dla 68 obszarów z atlasu, które są obszarami korowymi.

Przetwarzanie DWI DWI będzie przetwarzane w celu przeprowadzenia dwóch rodzajów analiz: statystyki przestrzennej opartej na ciągach (TBSS) i konektomiki strukturalnej.

Przed rozpoczęciem obu rurociągów przetwarzania na danych DWI zostaną wdrożone różnorodne procedury wstępnego przetwarzania. Obrazy ważone dyfuzją zostaną odszumione przy użyciu narzędzia „dwidenoise” firmy MRtrix (www.mrtrix.org), skorygowano prądy wirowe, ruch i niejednorodność pola B0 za pomocą narzędzia „dwipreproc” z MRtrix i skorygowano niejednorodność pola B1 za pomocą narzędzia „dwibiascorrect” z opcją „-fast” z MRtrix.

Uzyskane zostaną cztery deskryptory dyfuzji z obrazowania tensora dyfuzji: anizotropia frakcyjna (FA), średnia dyfuzyjność (MD), dyfuzyjność radialna (RD) i dyfuzyjność osiowa (AD). Będziemy także używać miar nieopartych na tensorze dyfuzji, takich jak prawdopodobieństwo powrotu do źródła (RTOP), które lepiej niż MD odzwierciedla komórkowość i ograniczenia.

Po wstępnym przetworzeniu danych DWI, dla każdego obrazu zostanie wygenerowana maska ​​całego mózgu za pomocą narzędzia „dwi2mask” firmy MRtrix, a następnie oszacowane zostaną tensory dyfuzji na każdym wokselu za pomocą narzędzia „dtifit” firmy FSL, uzyskując również FA, MD i mapy AD. RD zostanie obliczone ręcznie poprzez uzyskanie średniej drugiej i trzeciej wartości własnej, która również zostanie wcześniej obliczona za pomocą „dtifit”. RTOP zostanie oszacowany przy użyciu metody zwanej „Miarami pozornymi wykorzystującymi zmniejszone przejęcia” (AMURA).

Konektomika strukturalna W analizie powiązań strukturalnych zostaną wykorzystane wyniki segmentacji z potoku przetwarzania ważonego T1.

Wdrożona zostanie Traktografia Ograniczona Anatomicznie (ACT). Wcześniej obrazy segmentowane na pięć tkanek (5TT) dla każdego pacjenta były uzyskiwane z obrazów T1-zależnych przy użyciu narzędzia „5ttgen” firmy MRtrix, aby uzyskać odpowiednie obrazy do ACT. Obraz 5TT i automatyczna parcelacja z FreeSurfer zostaną wstępnie zarejestrowane w obrazie FA za pomocą narzędzia FLIRT firmy FSL.

Na koniec, na podstawie przefiltrowanych wyników traktografii i zarejestrowanych objętości segmentacji kory, zostaną obliczone macierze połączeń strukturalnych. Macierze łączności 84 × 84, odpowiadające 84 regionom korowym i podkorowym z atlasu Desikan-Killiany, zostaną uzyskane przy użyciu średniej FA i liczby usprawnień w każdym połączeniu jako metryk konektomu. Zbudowane w ten sposób macierze łączności są symetryczne, więc do dalszej analizy zostanie wykorzystana tylko połowa każdej macierzy.

Ze względu na zastosowaną metodę traktografii możliwe jest, że linie opływowe zaczynają się i kończą w różnych punktach należących do tego samego obszaru istoty szarej z atlasu Desikan-Killiany. Z tego powodu te połączenia („samopołączenia”) również zostaną uwzględnione w analizie.

Przetwarzanie fMRI Potok przetwarzania fMRI zostanie w pełni zaimplementowany w oprogramowaniu CONN. Po pierwsze, zostaną wdrożone pewne etapy przetwarzania wstępnego. Objętości fMRI zostaną ponownie wyrównane i odkształcone w celu oszacowania i skorygowania ruchu pacjenta. Aby zidentyfikować wartości odstające, zostanie zaimplementowany algorytm wykrywania wartości odstających oparty na narzędziach do wykrywania ARtifact (ART). Następnie objętości fMRI zostaną bezpośrednio powiązane z odpowiednimi objętościami strukturalnymi (obrazy T1-zależne) przy użyciu transformacji ciała sztywnego. Obrazy T1-zależne zostaną podzielone na segmenty w celu wykrycia różnych typów tkanek, tj. istoty szarej, istoty białej i płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF).

Na koniec zostanie obliczona macierz połączeń funkcjonalnych dla każdego przypadku, biorąc pod uwagę połączenia między regionami całego mózgu, wykorzystując 84 obszary korowe i podkorowe z atlasu Desikan-Killiany u każdego pacjenta jako obszary zainteresowania. Macierze będą zawierać wartości Z z transformacji r do z Fishera.

Zmienne dotyczące bezpieczeństwa Bezpieczeństwo i skutki uboczne będą oceniane na podstawie zgłoszonych zdarzeń niepożądanych, zarówno spontanicznie przez pacjentów, jak i systematycznie analizowanych podczas wizyt badawczych. Przed rejestracją zostaną wykonane parametry życiowe (ciśnienie krwi, tętno, temperatura i częstość oddechów), badanie fizykalne i elektrokardiografia 12-odprowadzeniowa. Występowanie jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych lub miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia będzie systematycznie uwzględniane. Skala oceny ciężkości samobójstw Columbia-Suicide będzie oceniać myśli i zachowania samobójcze na początku badania.

Analiza statystyczna Oceniona zostanie ewolucja parametrów w czasie i związek ze zmianą miesięcznych dni migrenowych dla każdego z parametrów, tj. parametrów morfometrycznych (istota szara), deskryptorów dyfuzji (istota biała), łączność strukturalna i łączność funkcjonalna w stanie spoczynku, ewolucja podłużna. .

W celu analizy macierzy łączności strukturalnej w pierwszej kolejności dla każdej grupy zostanie obliczona średnia liczba linii usprawnień w każdym połączeniu (komórka z macierzy łączności). Następnie połączenia posiadające mniej niż 500 linii usprawnień (średnia grupowa) zostaną odrzucone, aby wykluczyć z dalszej analizy słabe połączenia, dla których wyniki mogłyby być niewiarygodne.

W przypadku funkcjonalnych macierzy łączności w stanie spoczynku zostanie wybrane podobne odrzucenie nieistotnych połączeń, wykluczone zostaną połączenia o bezwzględnej wartości Z mniejszej niż 0,1, tj. Wartość korelacji Pearsona r = 0,1 zgodnie z r- Fishera transformacja do-z.

W dwóch poprzednich przypadkach, jeśli progi są za wysokie lub za niskie, czyli prawie wszystkie połączenia są odrzucane lub prawie żadne połączenia nie są odrzucane, progi zostaną zmienione.

Dla każdego z czterech typów analiz opisanych w dokumencie zostanie wdrożony model. W każdym z modeli uwzględniony zostanie istotny wpływ współzmiennych oraz zdolność predykcyjna modelu wykorzystującego najmniejszą liczbę współzmiennych. Do porównania różnych modeli zastosowane zostanie kryterium informacyjne Akaike (AIC) (67). W przypadku bardzo podobnych wartości AIC zostanie wybrany model z mniejszą liczbą regresorów.

Dla każdego z czterech typów analiz model predykcyjny zostanie obliczony dla pojedynczego regresora. Regresory o wartości p równej lub większej niż 0,05 w pojedynczym modelu predykcyjnym nie będą dalej uznawane za uwzględnione w modelu końcowym; natomiast pozostałe regresory zostaną uwzględnione w ostatecznym modelu odpowiedniego rodzaju analizy.

Związek między ewolucją parametrów MRI a odpowiedzią kliniczną Liniowy model z efektem mieszanym zostanie przygotowany przy użyciu tej samej strategii, którą zastosowano do analizy zmian miesięcznych dni z migrenami i parametrów MRI. Aby ocenić odpowiedź kliniczną na leczenie, zamiast zmiany miesięcznej liczby dni migrenowych, zostanie zastosowana zmienna dychotomiczna pokazująca pozytywną lub negatywną odpowiedź na leczenie.

Za pozytywną odpowiedź na leczenie uważa się zmniejszenie o 50% liczby dni z migreną w miesiącu.

Analiza zmiennych eksploracyjnych Wykorzystany zostanie ostateczny model zastosowany w analizie związku pomiędzy różnymi parametrami MRI a zmianą miesięcznej liczby dni migrenowych. Zmienna reprezentująca zmianę w miesięcznej liczbie dni z migreną zostanie zastąpiona zmianą w miesięcznej liczbie dni z intensywnym bólem głowy w miesięcznych dniach przyjmowania leków doraźnych.

W przypadku odpowiedzi na leczenie zastosowany zostanie ten sam ostateczny model z analizy odpowiedzi klinicznej, zakładający zmniejszenie o 50% liczby miesięcznych dni migrenowych. Odpowiedź na leczenie w tym przypadku będzie reprezentowana przez zmniejszenie miesięcznej liczby dni migrenowych o 75%, 100% i 30%.

Analiza zdarzeń niepożądanych Kategoryczne zdarzenia niepożądane zostaną porównane przy użyciu dokładnego testu Fishera. Wartość p < 0,05 będzie uznawana za statystycznie istotną.