FreMRI-tutkimus: Edistynyt MRI fremanetsumabilla hoidetuilla migreenipotilailla (FreMRI)

Fremanetsumabi on monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu kalsitoniini C-reaktiiviseen peptidiin (CGRP), joka on osoittautunut tehokkaaksi episodisen ja kroonisen migreenin hoidossa. Lääkkeen molekyylipainon vuoksi sen ei ole tarkoitus ylittää veri-aivoestettä, vaan se toimii perifeerisesti.

Migreenipotilailla on havaittu harmaan ja valkoisen aineen muutoksia, jotka voidaan arvioida magneettikuvauksella (MRI).

Tässä tutkimuksessa pyrimme arvioimaan MRI-muutosten esiintymistä Fremanetsumabilla hoidetuilla potilailla 12 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen verrattuna lähtötilanteeseen.

Tutkittavien lukumäärä: 87 potilasta. Tutkimuksen kesto per kohde Tutkimuksen kesto per potilas on 8 kuukautta.

Opiskelumenettelyt:

Ensimmäisellä käynnillä, seulontakäynnillä, potilaat saavat yksityiskohtaisen selvityksen tutkimuksesta ja allekirjoittavat tietoisen suostumuslomakkeen. Sisällys- ja poissulkemiskriteerit tarkistetaan ja elintoimintojen arviointi, yleis- ja neurologinen tutkimus tehdään. Potilaat saavat päänsäryn päiväkirjan ja koulutetaan sen käyttöön.

Ensimmäinen magneettikuvaus tehdään 0–14 päivän sisällä ennen Fremanezumabi-injektiota.

Potilaat käyvät neljä kuukausittain ylimääräistä sairaalakäyntiä. Jokaisen käynnin aikana tutkitaan mahdollisen haittatapahtuman esiintyminen; kliininen tilanne analysoidaan ja Fremanetsumabia annetaan. Vierailut tehdään viikoilla 0, 4 ja 8. Viimeinen käynti tehdään 12 viikon kuluttua ilman Fremanezumabi-injektiota.

Toinen magneettikuvaus otetaan 12 ± 1 viikon kuluttua ensimmäisestä Fremanezumabi-injektiosta.

Interventio:

MRI-kuvaus Kuvat otetaan interiktaalisten jaksojen aikana, jotka määritellään vähintään 24 tunnin kuluttua viimeisestä migreenikohtauksesta. Korkearesoluutioiset 3D T1-painotetut, diffuusiopainotetut ja lepotilan toiminnalliset MRI-tiedot hankitaan käyttämällä Philips Achieva 3T MRI-yksikköä (Philips Healthcare, Best, Alankomaat), jossa on 32-kanavainen pääkela MRI-laitoksessa. Universidad de Valladolid (Valladolid, Espanja).

Anatomisissa T1-painotetuissa kuvissa käytetään seuraavia kuvausparametreja: Turbo Field Echo (TFE) -sekvenssi, toistoaika (TR) = 8,1 ms, kaikuaika (TE) = 3,7 ms, kääntökulma = 8º, 256 x 256 matriisin koko, 1 x 1 x 1 mm3 avaruudellista resoluutiota ja 170 sagitaaliviipaletta, jotka kattavat koko aivot.

Diffuusiopainotetut kuvat (DWI) saadaan seuraavilla parametreilla: TR = 9000 ms, TE = 86 ms, kääntökulma = 90º, 61 gradienttisuuntaa, kaksi perusviivatilavuutta vastakkaisella vaihekoodaussuunnalla, b-arvo = 1000 s/ mm2, 128 x 128 matriisikoko, 2 x 2 x 2 mm3 avaruudellista resoluutiota ja 66 aksiaalista viipaletta, jotka kattavat koko aivot.

Lepotilan toiminnallinen MRI (rs-fMRI) hankitaan seuraavilla parametreilla: TR = 3000 ms, TE = 30 ms, kääntökulma = 80º, 80 x 80 matriisin koko, 3 x 3 x 4 mm3 spatiaalinen resoluutio, 35 aksiaaliset viipaleet, jotka kattavat koko aivot ja 197 tilavuutta. Tämän hankinnan aikana potilas sulkee silmänsä, mutta pysyy hereillä.

Kaikki skannaukset hankitaan saman istunnon aikana alkaen T1-painotetusta skannauksesta, jota seuraa diffuusiopainotettu skannaus ja päättyy rs-fMRI-skannaukseen. Yhden kohteen kokonaishankinta-aika on noin 28 minuuttia, jaettuna seuraaviin ajanjaksoihin: kuusi minuuttia T1-painotettua skannausta varten, 12 minuuttia diffuusiopainotettua skannausta varten ja 10 minuuttia rs-fMRI-skannausta varten. Jos huomioidaan potilaan valmistelu, asiakirjojen hankkiminen ja tietoinen suostumuslomake, koko prosessi kestää noin 50-70 minuuttia.

Kuvankäsittely T1-painotetut morfometriset parametrit MRI-kuvia käsitellään aivokuoren kaarevuuden, aivokuoren paksuuden, harmaan aineen tilavuuden ja eri harmaan aineen alueiden pinta-alan saamiseksi.

Harmaan aineen tilavuus saadaan Desikan-Killiany-atlasista (Reuter et al., 2012) kaikille 84 harmaan aineen alueelle. Myös aivokuoren kaarevuus, aivokuoren paksuus ja pinta-ala lasketaan 68:lle atlas alueelta, jotka ovat kortikaalisia alueita.

DWI-käsittely DWI:tä käsitellään kahdentyyppisten analyysien suorittamiseksi: Tract-Based Spatial Statistics (TBSS) ja rakennekonnekomiikka.

Ennen molempien käsittelyputkien aloittamista DWI-dataan toteutetaan erilaisia ​​esikäsittelyproseduureja. Diffuusiopainotettujen kuvien kohinat poistetaan käyttämällä MRtrixin (www.mrtrix.org) "dwidenoise"-työkalua. pyörrevirrat, liike ja B0-kentän epähomogeenisuus korjattu käyttämällä MRtrixin "dwipreproc"-työkalua ja B1-kentän epähomogeenisuus korjattu käyttämällä "dwibiascorrect"-työkalua "-fast"-vaihtoehdolla MRtrixistä.

Diffuusiotensorikuvauksesta saadaan neljä diffuusiokuvaajaa: fraktiaalinen anisotropia (FA), keskimääräinen diffuusio (MD), radiaalinen diffuusio (RD) ja aksiaalinen diffuusio (AD). Käytämme myös diffuusiotensoriin perustumattomia mittareita, kuten paluu-alkuperätodennäköisyyttä (RTOP), joka heijastaa soluisuutta ja rajoituksia paremmin kuin MD.

Kun DWI-tiedot on esikäsitelty, jokaiselle kuvalle luodaan kokonainen aivomaski MRtrixin "dwi2mask"-työkalulla ja seuraavaksi diffuusiotensorit jokaisessa vokselissa arvioidaan käyttämällä FSL:n "dtifit"-työkalua, jolloin saadaan myös FA, MD. ja AD-kartat. RD lasketaan manuaalisesti hankkimalla toisen ja kolmannen ominaisarvon keskiarvo, jotka myös lasketaan aiemmin "dtifit"-funktiolla. RTOP arvioidaan käyttämällä menetelmää nimeltä "Aparent Measures Using Reduced Acquisitions" (AMURA).

Rakenteellinen konnekomiikka Rakenteellisen liitettävyyden analyysissä käytetään T1-painotetun käsittelyputken segmentointituloksia.

Anatomically-Constrained Tractography (ACT) otetaan käyttöön. Aiemmin viiden kudoksen (5TT) segmentoidut kuvat kullekin kohteelle saatiin T1-painotetuista kuvista käyttämällä MRtrixin "5ttgen"-työkalua, jotta saadaan sopivat kuvat ACT:lle. 5TT-kuva ja FreeSurferin automaattinen paketointi rekisteröidään alustavasti FA-kuvaan FSL:n FLIRT-työkalulla.

Lopuksi rakenteelliset liitettävyysmatriisit lasketaan suodatetusta traktografiatuloksesta ja rekisteröidyistä aivokuoren segmentointitilavuuksista. 84 × 84 liitettävyysmatriisia, jotka vastaavat 84 aivokuoren ja subkortikaalista aluetta Desikan-Killiany-atlasista, saadaan käyttämällä keskimääräistä FA:ta ja virtaviivojen lukumäärää kussakin yhteydessä konnektomimetriikkana. Tällä tavalla muodostetut liitettävyysmatriisit ovat symmetrisiä, joten vain puolet kustakin matriisista käytetään jatkoanalyysiin.

Käytetyn traktografiamenetelmän vuoksi on mahdollista, että virtaviivat alkavat ja päättyvät eri pisteisiin, jotka kuuluvat samaan Desikan-Killiany-atlasin harmaaainealueeseen. Tästä syystä myös nämä yhteydet ("itseyhteydet") otetaan mukaan analyysiin.

fMRI-käsittely FMRI-käsittelyprosessi toteutetaan kokonaisuudessaan CONN-ohjelmistossa. Ensinnäkin toteutetaan joitain esikäsittelyvaiheita. fMRI-tilavuudet kohdistetaan uudelleen ja vääristetään kohteen liikkeen arvioimiseksi ja korjaamiseksi. Poikkeamien tunnistamiseksi otetaan käyttöön ARTifact-tunnistustyökalut (ART) -pohjainen poikkeamien havaitsemisalgoritmi. Sitten fMRI-tilavuudet rekisteröidään suoraan vastaaviksi rakenteellisiksi tilavuuksiksi (T1-painotetut kuvat) käyttämällä jäykkää kehon muuntamista. T1-painotetut kuvat segmentoidaan erityyppisten kudosten eli harmaan aineen, valkoisen aineen ja aivo-selkäydinnesteen (CSF) havaitsemiseksi.

Lopuksi kunkin tapauksen toiminnallinen liitettävyysmatriisi lasketaan ottaen huomioon koko aivojen alueiden väliset yhteydet käyttämällä kunkin kohteen Desikan-Killiany-atlasin 84 aivokuoren ja subkortikaalista aluetta kiinnostavina alueina. Matriisit sisältävät Fisherin r-z-muunnoksen Z-arvot.

Turvallisuusmuuttujat Turvallisuutta ja sivuvaikutuksia arvioidaan raportoitujen haittatapahtumien mukaan, sekä potilaiden spontaanisti että systemaattisesti tutkimuskäyntien aikana. Elintoiminnot (verenpaine, pulssi, lämpötila ja hengitystiheys), fyysinen tutkimus ja 12-kytkentäinen elektrokardiografia tehdään ennen ilmoittautumista. Kaikki haittatapahtumat tai paikalliset pistoskohdan reaktiot käsitellään järjestelmällisesti. Columbia-Suicide Severity Rating Scale arvioi itsemurha-ajatuksia ja -käyttäytymistä lähtötilanteessa.

Tilastollinen analyysi Parametrien kehitys ajassa ja suhde kuukausittaisten migreenipäivien muutokseen kunkin parametrin osalta, eli morfometriset (harmaaaine) parametrit, diffuusiokuvaajat (valkoinen aine), rakenteellinen liitettävyys ja lepotilan toiminnallinen liitettävyys, pituussuuntainen kehitys. .

Rakenteellisten liitettävyysmatriisien analysoimiseksi ensin lasketaan kullekin ryhmälle virtaviivausten keskimäärä kussakin yhteydessä (solu yhteysmatriisista). Seuraavaksi yhteydet, joissa on alle 500 virtaviivaa (ryhmän keskiarvo), hylätään, jotta heikot yhteydet, joiden tulokset voivat olla epäluotettavia, jätetään jatkoanalyysistä pois.

Toiminnallisten lepotilan liitettävyysmatriisien tapauksessa valitaan samanlainen ei-tärkeiden yhteyksien hylkäys, yhteydet, joiden absoluuttinen Z-arvo on pienempi kuin 0,1, suljetaan pois, eli Pearson-korrelaatioarvo r = 0,1 Fisherin r-arvon jälkeen. to-z muunnos.

Kahdessa edellisessä tapauksessa, jos kynnykset ovat liian korkeat tai liian matalat, eli lähes kaikki yhteydet hylätään tai hylätään melkein yhtään yhteyttä, kynnysarvoja muutetaan.

Jokaiselle asiakirjassa kuvatulle neljälle analyysityypille toteutetaan malli. Jokaisessa mallissa otetaan huomioon kovariaattien merkittävä vaikutus ja mallin ennustekyky käyttäen pienintä määrää kovariaatteja. Eri mallien vertailuun käytetään Akaiken tietokriteeriä (AIC) (67). Hyvin samankaltaisten AIC-arvojen tapauksessa valitaan malli, jossa on pienempi määrä regressoreita.

Jokaiselle neljälle analyysityypille lasketaan ennustemalli yhdelle regressorille. Regressoreita, joiden p-arvo on yhtä suuri tai suurempi kuin 0,05 yksittäisessä ennustavassa mallissa, ei katsota sisällytettäviksi lopulliseen malliin; ja loput regressorit otetaan huomioon vastaavan tyyppisen analyysin lopullisessa mallissa.

MRI-parametrien kehityksen ja kliinisen vasteen välinen suhde Lineaarinen sekavaikutelmamalli valmistetaan käyttämällä samaa strategiaa, jota käytettiin kuukausittaisten migreenipäivien ja MRI-parametrien muutosten analysoinnissa. Kliinisen hoitovasteen arvioimiseksi käytetään dikotomista muuttujaa, joka osoittaa positiivisen tai negatiivisen vasteen hoitoon kuukausittaisten migreenipäivien muutoksen sijaan.

Positiivisen hoitovasteen katsotaan laskevan 50 % kuukausittaisten migreenipäivien lukumäärässä.

Tutkiva muuttujaanalyysi Käytetään lopullista mallia, jota käytetään analysoitaessa erilaisten MRI-parametrien ja kuukausittaisten migreenipäivien muutosten välistä suhdetta. Kuukausittaisten migreenipäivien muutosta kuvaava muuttuja korvataan kuukausittaisten voimakkaan päänsäryn päivien muutoksella, kuukausittaisten akuutin hoitolääkityspäivien muutoksella.

Hoitovasteen tapauksessa käytetään samaa lopullista mallia kliinisen vasteen analyysistä, jonka katsotaan olevan 50 %:n vähennys kuukausittaisten migreenipäivien lukumäärässä. Tässä tapauksessa hoitovastetta edustaa kuukausittaisten migreenipäivien väheneminen 75 %, 100 % ja 30 %.

Haittavaikutusten analyysi Kategorisia haittatapahtumia verrataan käyttämällä Fisherin tarkkaa testiä. P-arvo < 0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi.