L'étude FreMRI : IRM avancée sur des patients migraineux traités par frémanezumab (FreMRI)

Le fremanezumab est un anticorps monoclonal ciblant le peptide réactif de la calcitonine C (CGRP) qui s'est avéré efficace dans le traitement de la migraine épisodique et chronique. En raison du poids moléculaire du médicament, il n’est pas censé traverser la barrière hémato-encéphalique, agissant de manière périphérique.

Les patients souffrant de migraine ont présenté des modifications de la substance grise et blanche qui peuvent être évaluées par imagerie par résonance magnétique (IRM).

Dans la présente étude, nous visons à évaluer la présence de changements à l'IRM chez les patients traités par Fremanezumab, 12 semaines après le début du traitement, par rapport à la ligne de base.

Nombre de sujets : 87 patients. Durée de l'étude par sujet La durée de l'étude par patient sera de 8 mois.

Modalités d'étude :

Lors de la première visite, la visite de dépistage, les patients recevront une explication détaillée de l'étude et signeront un formulaire de consentement éclairé. Les critères d'inclusion-exclusion seront revus et une évaluation des signes vitaux, un examen général et neurologique sera effectué. Les patients recevront un journal des maux de tête et seront formés à son utilisation.

La première IRM sera acquise dans les 0 à 14 jours, avant l'injection de Fremanezumab.

Les patients effectueront quatre visites mensuelles supplémentaires à l'hôpital. Lors de chaque visite, la survenue de tout événement indésirable sera interrogée ; la situation clinique sera analysée et le frémanezumab sera administré. Les visites seront effectuées aux semaines 0, 4 et 8. La dernière visite sera réalisée après 12 semaines, sans injection de Fremanezumab.

La deuxième IRM sera acquise 12 ± 1 semaines après la première injection de Fremanezumab.

Intervention:

Acquisition IRM Les images seront acquises pendant les périodes intercritiques, définies comme au moins 24 heures après la dernière crise de migraine. Les données d'IRM fonctionnelle 3D haute résolution pondérées en T1, en diffusion et à l'état de repos seront acquises à l'aide d'une unité d'IRM Philips Achieva 3T (Philips Healthcare, Best, Pays-Bas) avec une bobine de tête à 32 canaux dans l'installation d'IRM du Université de Valladolid (Valladolid, Espagne).

Pour les images anatomiques pondérées T1, les paramètres d'acquisition suivants seront utilisés : séquence Turbo Field Echo (TFE), temps de répétition (TR) = 8,1 ms, temps d'écho (TE) = 3,7 ms, angle de retournement = 8º, 256 x 256 taille de la matrice, 1 x 1 x 1 mm3 de résolution spatiale et 170 coupes sagittales couvrant l'ensemble du cerveau.

Des images pondérées en diffusion (DWI) seront obtenues en utilisant les paramètres suivants : TR = 9 000 ms, TE = 86 ms, angle de retournement = 90 °, 61 directions de gradient, deux volumes de base avec direction de codage de phase opposée, valeur b = 1 000 s/ mm2, taille de matrice 128 x 128, 2 x 2 x 2 mm3 de résolution spatiale et 66 coupes axiales couvrant l'ensemble du cerveau.

L'IRM fonctionnelle au repos (rs-fMRI) sera acquise avec les paramètres suivants : TR = 3000 ms, TE = 30 ms, angle de retournement = 80º, taille de matrice 80 x 80, 3 x 3 x 4 mm3 de résolution spatiale, 35 tranches axiales couvrant l'ensemble du cerveau et 197 volumes. Lors de cette acquisition, le patient fermera les yeux mais restera éveillé.

Tous les scans seront acquis au cours de la même session, en commençant par le scan pondéré T1, suivi du scan pondéré en diffusion et se terminant par le scan rs-fMRI. La durée totale d'acquisition pour un seul sujet est d'environ 28 minutes, réparties dans les périodes de temps suivantes : six minutes pour l'analyse pondérée T1, 12 minutes pour l'analyse pondérée en diffusion et 10 minutes pour l'analyse rs-fMRI. Si l'on considère la préparation du patient, l'obtention des documents et le formulaire de consentement éclairé, l'ensemble du processus prendra environ 50 à 70 minutes.

Traitement des images Paramètres morphométriques pondérés T1 Les images IRM seront traitées afin d'obtenir la courbure corticale, l'épaisseur corticale, le volume de matière grise et la surface des différentes régions de matière grise.

Le volume de matière grise sera obtenu pour l'ensemble des 84 régions de matière grise de l'atlas Desikan-Killiany (Reuter et al., 2012). De plus, la courbure corticale, l'épaisseur et la superficie corticales seront calculées pour les 68 régions de l'atlas qui sont des régions corticales.

Traitement DWI DWI sera traité pour effectuer deux types d'analyses : les statistiques spatiales basées sur les secteurs (TBSS) et la connectomique structurelle.

Avant le début des deux pipelines de traitement, diverses procédures de prétraitement seront mises en œuvre sur les données DWI. Les images pondérées en diffusion seront débruitées, à l'aide de l'outil "dwidenoise" de MRtrix (www.mrtrix.org), courants de Foucault, mouvement et inhomogénéité du champ B0 corrigés, à l'aide de l'outil "dwipreproc" de MRtrix, et inhomogénéité du champ B1 corrigés, à l'aide de l'outil "dwibiascorrect" avec l'option "-fast" de MRtrix.

Quatre descripteurs de diffusion issus de l'imagerie du tenseur de diffusion seront obtenus : anisotropie fractionnée (FA), diffusivité moyenne (MD), diffusivité radiale (RD) et diffusivité axiale (AD). Nous utiliserons également des mesures non basées sur le tenseur de diffusion, comme la probabilité de retour à l'origine (RTOP), qui reflète mieux la cellularité et les restrictions que MD.

Une fois les données DWI prétraitées, un masque cérébral entier pour chaque image sera généré à l'aide de l'outil "dwi2mask" de MRtrix et, ensuite, les tenseurs de diffusion à chaque voxel seront estimés à l'aide de l'outil "dtifit" de FSL, obtenant également FA, MD. et cartes AD. RD sera calculé manuellement en obtenant la moyenne des deuxième et troisième valeurs propres, qui sera également préalablement calculée avec "dtifit". Le RTOP sera estimé à l'aide de la méthode appelée « Mesures apparentes utilisant des acquisitions réduites » (AMURA).

Connectomique structurelle L'analyse de la connectivité structurelle utilisera les résultats de segmentation du pipeline de traitement pondéré T1.

La tractographie sous contrainte anatomique (ACT) sera mise en œuvre. Auparavant, des images segmentées en cinq types de tissus (5TT) pour chaque sujet seront obtenues à partir des images pondérées en T1 à l'aide de l'outil « 5ttgen » de MRtrix pour obtenir des images adaptées à l'ACT. L'image 5TT et la parcellisation automatisée de FreeSurfer seront rapidement enregistrées sur l'image FA à l'aide de l'outil FLIRT de FSL.

Enfin, les matrices de connectivité structurelle seront calculées à partir de la sortie de tractographie filtrée et des volumes de segmentation corticale enregistrés. Des matrices de connectivité 84 × 84, correspondant aux 84 régions corticales et sous-corticales de l'atlas Desikan-Killiany, seront obtenues en utilisant la FA moyenne et le nombre de lignes de courant dans chaque connexion comme métriques de connectome. Les matrices de connectivité construites de cette manière sont symétriques, de sorte que seule la moitié de chaque matrice sera utilisée pour une analyse plus approfondie.

En raison de la méthode de tractographie utilisée, il est possible que les lignes commencent et se terminent à différents points appartenant à la même région de matière grise de l'atlas Desikan-Killiany. C’est pour cette raison que ces connexions (« auto-connexions ») seront également incluses dans l’analyse.

Traitement IRMf Le pipeline de traitement IRMf sera entièrement implémenté dans le logiciel CONN. Dans un premier temps, certaines étapes de prétraitement seront mises en œuvre. Les volumes IRMf seront réalignés et déformés pour estimer et corriger le mouvement du sujet. Pour identifier les valeurs aberrantes, un algorithme de détection des valeurs aberrantes basé sur les outils de détection d'artefacts (ART) sera mis en œuvre. Ensuite, les volumes IRMf seront directement co-enregistrés dans les volumes structurels correspondants (images pondérées T1) à l'aide d'une transformation de corps rigide. Les images pondérées en T1 seront segmentées pour détecter différents types de tissus, à savoir la matière grise, la substance blanche et le liquide céphalo-rachidien (LCR).

Enfin, la matrice de connectivité fonctionnelle pour chaque cas sera calculée en tenant compte des connexions région à région du cerveau entier, en utilisant les 84 régions corticales et sous-corticales de l'atlas Desikan-Killiany dans chaque sujet comme régions d'intérêt. Les matrices contiendront les valeurs Z de la transformation r-z de Fisher.

Variables de sécurité La sécurité et les effets secondaires seront évalués en fonction des événements indésirables signalés, à la fois spontanément par les patients et systématiquement analysés lors des visites d'étude. Signes vitaux (tension artérielle, pouls, température et fréquence respiratoire), examen physique et électrocardiographie à 12 dérivations seront effectués avant l'inscription. La présence de tout événement indésirable ou réaction locale au site d'injection sera systématiquement abordée. L'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale évaluera les idées et les comportements suicidaires au départ.

Analyse statistique Evolution des paramètres dans le temps et relation avec le changement des jours mensuels de migraine pour chacun des paramètres, c'est-à-dire les paramètres morphométriques (matière grise), les descripteurs de diffusion (substance blanche), la connectivité structurelle et la connectivité fonctionnelle à l'état de repos, l'évolution longitudinale sera évaluée .

Afin d'analyser les matrices de connectivité structurelle, dans un premier temps, le nombre moyen de lignes de courant dans chaque connexion (cellule de la matrice de connectivité) sera calculé pour chaque groupe. Ensuite, les connexions comportant moins de 500 lignes aérodynamiques (moyenne du groupe) seront écartées afin d'exclure les connexions faibles, pour lesquelles les résultats pourraient être peu fiables, d'une analyse plus approfondie.

Dans le cas de matrices de connectivité fonctionnelles à l'état de repos, un rejet similaire des connexions non importantes sera sélectionné, les connexions avec une valeur Z absolue inférieure à 0,1 sont exclues, c'est-à-dire une valeur de corrélation de Pearson de r = 0,1 suivant le r- de Fisher. transformation en-z.

Dans les deux cas précédents, si les seuils sont trop élevés ou trop bas, c'est-à-dire que presque toutes les connexions sont rejetées, ou presque aucune connexion n'est rejetée, les seuils seront modifiés.

Un modèle sera mis en œuvre pour chacun des quatre types d'analyse décrits dans le document. Dans chacun des modèles, l'effet significatif des covariables et la capacité prédictive du modèle utilisant le plus petit nombre de covariables seront pris en compte. Pour comparer les différents modèles, le critère d'information d'Akaike (AIC) sera utilisé (67). Dans le cas de valeurs AIC très similaires, le modèle avec un nombre de régresseurs inférieur sera choisi.

Pour chacun des quatre types d'analyse, le modèle prédictif sera calculé pour un seul régresseur. Les régresseurs dont la valeur p est égale ou supérieure à 0,05 dans le modèle prédictif singulier ne seront plus considérés comme inclus dans le modèle final ; tandis que les régresseurs restants seront pris en compte pour le modèle final du type d'analyse correspondant.

Relation entre l'évolution des paramètres de l'IRM et la réponse clinique Un modèle linéaire à effets mixtes sera préparé en utilisant la même stratégie que celle utilisée pour l'analyse de l'évolution des jours mensuels de migraine et des paramètres de l'IRM. Pour évaluer la réponse clinique au traitement, une variable dichotomique montrant une réponse positive ou négative au traitement sera utilisée, au lieu d'un changement dans les jours mensuels de migraine.

Une réponse positive au traitement est considérée comme une réduction de 50 % du nombre de jours mensuels de migraine.

Analyse des variables exploratoires Le modèle final utilisé dans l'analyse de la relation entre les divers paramètres de l'IRM et l'évolution des jours mensuels de migraine sera utilisée. La variable représentant l'évolution des jours mensuels de migraine sera remplacée par l'évolution des jours mensuels de céphalées intenses, en jours mensuels de traitement médicamenteux aigu.

Dans le cas de réponse au traitement, le même modèle final issu de l'analyse de la réponse clinique considérée comme une réduction de 50 % du nombre de jours mensuels de migraine sera utilisée. La réponse au traitement, dans ce cas, sera représentée par une réduction de 75 %, 100 % et 30 % des jours mensuels de migraine.

Analyse des événements indésirables Les événements indésirables catégoriques seront comparés à l'aide du test exact de Fisher. Une valeur p <0,05 sera considérée comme statistiquement significative.