FreMRI-undersøgelsen: Avanceret MR på migrænepatienter behandlet med Fremanezumab (FreMRI)

Fremanezumab er et monoklonalt antistof rettet mod calcitonin C-reaktivt peptid (CGRP), som har vist sig at være effektivt i behandlingen af ​​episodisk og kronisk migræne. På grund af lægemidlets molekylvægt er det ikke meningen, at det skal krydse blod-hjerne-barrieren, idet det virker perifert.

Patienter med migræne har vist ændringer i grå og hvid substans, der kan evalueres ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).

I denne undersøgelse sigter vi mod at evaluere tilstedeværelsen af ​​MR-ændringer hos patienter behandlet med Fremanezumab, 12 uger efter behandlingsstart, sammenlignet med baseline.

Antal forsøgspersoner: 87 patienter. Undersøgelsens varighed pr. forsøgsperson Undersøgelsens varighed pr. patient vil være 8 måneder.

Studieprocedurer:

I det første besøg, screeningsbesøget, vil patienterne modtage en detaljeret forklaring af undersøgelsen og underskrive en informeret samtykkeerklæring. Inklusions-eksklusionskriterier vil blive gennemgået og evaluering af vitale tegn, generel og neurologisk undersøgelse vil blive foretaget. Patienterne vil modtage en hovedpinedagbog og vil blive trænet i dens brug.

Den første MR-scanning vil blive foretaget inden for 0-14 dage før Fremanezumab-injektion.

Patienterne vil aflægge yderligere fire månedlige hospitalsbesøg. Under hvert besøg vil forekomsten af ​​enhver uønsket hændelse blive afhørt; den kliniske situation vil blive analyseret, og Fremanezumab vil blive administreret. Besøgene vil blive udført i uge 0, 4 og 8. Sidste besøg vil blive udført efter 12 uger uden Fremanezumab-injektion.

Den anden MRI vil blive erhvervet 12 ± 1 uge efter den første Fremanezumab-injektion.

Intervention:

MRI-optagelse Billeder vil blive optaget under interiktale perioder, defineret som mindst 24 timer fra sidste migræneanfald. Højopløsnings 3D T1-vægtede, diffusionsvægtede og funktionelle MR-data i hviletilstand vil blive indsamlet ved hjælp af en Philips Achieva 3T MR-enhed (Philips Healthcare, Best, Holland) med en 32-kanals hovedspole i MR-faciliteten på Universidad de Valladolid (Valladolid, Spanien).

Til de anatomiske T1-vægtede billeder vil følgende optagelsesparametre blive brugt: Turbo Field Echo (TFE) sekvens, gentagelsestid (TR) = 8,1 ms, ekkotid (TE) = 3,7 ms, flip-vinkel = 8º, 256 x 256 matrixstørrelse, 1 x 1 x 1 mm3 rumlig opløsning og 170 sagittale skiver, der dækker hele hjernen.

Diffusionsvægtede billeder (DWI) opnås ved hjælp af de næste parametre: TR = 9000 ms, TE = 86 ms, flip-vinkel = 90º, 61 gradientretninger, to basislinjevolumener med modsat fasekodningsretning, b-værdi = 1000 s/ mm2, 128 x 128 matrixstørrelse, 2 x 2 x 2 mm3 rumlig opløsning og 66 aksiale skiver, der dækker hele hjernen.

Funktionel MRI i hviletilstand (rs-fMRI) opnås med følgende parametre: TR = 3000 ms, TE = 30 ms, flip-vinkel = 80º, 80 x 80 matrixstørrelse, 3 x 3 x 4 mm3 rumlig opløsning, 35 aksiale skiver, der dækker hele hjernen og 197 volumener. Under denne erhvervelse vil patienten lukke øjnene, men forblive vågen.

Alle scanninger vil blive erhvervet under den samme session, startende med den T1-vægtede scanning, efterfulgt af den diffusionsvægtede scanning og slutter med rs-fMRI-scanningen. Samlet optagelsestid for et enkelt individ er cirka 28 minutter, fordelt på følgende tidsperioder: seks minutter for den T1-vægtede scanning, 12 minutter for den diffusionsvægtede scanning og 10 minutter for rs-fMRI-scanningen. Hvis vi overvejer patientforberedelse, indhentning af dokumenter og informeret samtykkeformular, vil hele processen tage omkring 50-70 minutter.

Billedbehandling T1-vægtede morfometriske parametre MRI-billeder vil blive behandlet for at opnå kortikal krumning, kortikal tykkelse, gråstofvolumen og overfladeareal af de forskellige gråstofregioner.

Gråstofvolumen vil blive opnået for alle de 84 gråstofregioner fra Desikan-Killiany-atlasset (Reuter et al., 2012). Også kortikal krumning, kortikal tykkelse og areal vil blive beregnet for de 68 regioner fra atlasset, der er kortikale regioner.

DWI-behandling DWI vil blive behandlet til at udføre to typer analyser: Tract-Based Spatial Statistics (TBSS) og strukturel konnektivitet.

Forud for begyndelsen af ​​begge behandlingspipelines vil forskellige forbehandlingsprocedurer blive implementeret på DWI-dataene. Diffusionsvægtede billeder vil blive dæmpet ved hjælp af "dwidenoise"-værktøjet fra MRtrix (www.mrtrix.org), hvirvelstrømme, bevægelse og B0-feltinhomogenitet korrigeret, ved hjælp af "dwipreproc"-værktøjet fra MRtrix, og B1-feltinhomogenitet korrigeret ved hjælp af "dwibiascorrect"-værktøjet med "-fast"-muligheden fra MRtrix.

Fire diffusionsdeskriptorer fra Diffusion Tensor Imaging vil blive opnået: Fractional Anisotropy (FA), Mean Diffusivity (MD), Radial Diffusivity (RD) og Axial Diffusivity (AD). Vi vil også bruge mål, der ikke er baseret på diffusionstensoren, såsom return-to-origin probability (RTOP), som afspejler cellularitet og restriktioner bedre end MD.

Når først DWI-dataene er forbehandlet, vil en hel hjernemaske for hvert billede blive genereret ved hjælp af "dwi2mask"-værktøjet fra MRtrix, og dernæst vil diffusionstensorer ved hver voxel blive estimeret ved hjælp af "dtifit"-værktøjet fra FSL, der også opnår FA, MD og AD-kort. RD vil blive beregnet manuelt ved at opnå middelværdien af ​​den anden og den tredje egenværdi, som også tidligere vil blive beregnet med "dtifit". RTOP vil blive estimeret ved hjælp af metoden kaldet "Apparent Measures Using Reduced Acquisitions" (AMURA).

Strukturel forbindelse Analysen af ​​strukturel forbindelse vil bruge segmenteringsresultaterne fra T1-vægtet behandlingspipeline.

Anatomically-Constrained Tractography (ACT) vil blive implementeret. Tidligere blev segmenterede billeder af fem vævstypen (5TT) for hvert emne opnået fra de T1-vægtede billeder ved hjælp af "5ttgen"-værktøjet fra MRtrix for at få egnede billeder til ACT. 5TT-billedet og den automatiserede parcellation fra FreeSurfer vil tidligt blive registreret til FA-billedet ved hjælp af FLIRT-værktøjet fra FSL.

Endelig vil strukturelle forbindelsesmatricer blive beregnet ud fra det filtrerede traktografioutput og de registrerede kortikale segmenteringsvolumener. 84 × 84 forbindelsesmatricer, svarende til de 84 kortikale og subkortikale regioner fra Desikan-Killiany-atlasset, vil blive opnået ved at bruge middel FA og antallet af strømlinjer i hver forbindelse som konnektormetrik. Forbindelsesmatricer konstrueret på denne måde er symmetriske, så kun halvdelen af ​​hver matrix vil blive brugt til yderligere analyse.

På grund af den anvendte traktografimetode er det muligt, at strømlinjer starter og slutter i forskellige punkter, der tilhører den samme gråstofregion fra Desikan-Killiany-atlasset. Af denne grund vil disse forbindelser ("selvforbindelser") også indgå i analysen.

fMRI-behandling. fMRI-behandlingspipeline vil blive fuldt implementeret i softwaren CONN. For det første vil nogle forbehandlingstrin blive implementeret. fMRI-volumener vil blive justeret og unwarpped for at estimere og korrigere motivets bevægelse. For at identificere outliers vil ARtifact detection Tools (ART) baseret outlier detektionsalgoritme blive implementeret. Derefter vil fMRI-volumener blive direkte coregistreret til de tilsvarende strukturelle volumener (T1-vægtede billeder) ved hjælp af en stiv kropstransformation. T1-vægtede billeder vil blive segmenteret for at detektere forskellige typer væv, dvs. gråt stof, hvidt stof og cerebrospinalvæske (CSF).

Endelig vil den funktionelle forbindelsesmatrix for hvert tilfælde blive beregnet under hensyntagen til hel-hjerne region-til-region forbindelser, ved at bruge de 84 kortikale og subkortikale regioner fra Desikan-Killiany atlaset i hvert emne som regioner af interesse. Matricerne vil indeholde Z-værdierne fra Fishers r-til-z-transformation.

Sikkerhedsvariabler Sikkerhed og bivirkninger vil blive evalueret i henhold til rapporterede bivirkninger, både spontant af patienter og systematisk analyseret under studiebesøg. Vitale tegn (blodtryk, puls, temperatur og åndedrætsfrekvens), fysisk undersøgelse og 12-aflednings elektrokardiografi vil blive udført før tilmeldingen. Tilstedeværelsen af ​​enhver uønsket hændelse eller lokal reaktion på injektionsstedet vil blive behandlet systematisk. Columbia-Suicide Severity Rating Scale vil vurdere selvmordstanker og -adfærd ved baseline.

Statistisk analyse Parameterudvikling i tid og sammenhæng med ændring i månedlige migrænedage for hver af parametrene, dvs. morfometriske (grå stof) parametre, diffusionsdeskriptorer (hvidt stof), strukturel forbindelse og funktionel forbindelse i hviletilstand, longitudinel udvikling vil blive vurderet .

For at analysere de strukturelle konnektivitetsmatricer, beregnes for det første det gennemsnitlige antal strømlinjer i hver forbindelse (celle fra forbindelsesmatrixen) for hver gruppe. Dernæst vil forbindelser med mindre end 500 strømlinjer (gruppegennemsnit) blive kasseret for at udelukke svage forbindelser, for hvilke resultaterne kan være upålidelige, fra yderligere analyse.

I tilfælde af funktionelle hviletilstandsforbindelsesmatricer vil en lignende afvisning af ikke-vigtige forbindelser blive valgt, forbindelser med absolut Z-værdi lavere end 0,1 er udelukket, dvs. en Pearson-korrelationsværdi på r = 0,1 efter Fishers r- to-z transformation.

I de foregående to tilfælde, hvis tærsklerne er for høje eller for lave, dvs. næsten alle forbindelser er afvist, eller næsten ingen forbindelser er afvist, vil tærsklerne blive ændret.

Der vil blive implementeret en model for hver af de fire analysetyper, der er beskrevet i dokumentet. I hver af modellerne vil den signifikante effekt af kovariaterne og modellens forudsigelsesevne ved brug af det laveste antal kovariater blive overvejet. For at sammenligne de forskellige modeller vil Akaikes Information Criterion (AIC) blive brugt (67). Ved meget ens AIC-værdier vil modellen med et lavere antal regressorer blive valgt.

For hver af de fire analysetyper vil den prædiktive model blive beregnet for en enkelt regressor. Regressorer med p-værdi lig med eller højere end 0,05 i den singular prædiktive model vil ikke yderligere blive betragtet som inkluderet i den endelige model; mens de resterende regressorer vil blive overvejet til den endelige model af den tilsvarende type analyse.

Sammenhæng mellem udvikling af MR-parametre og klinisk respons En lineær model med blandet effekt vil blive udarbejdet ved at bruge den samme strategi, som blev anvendt til analysen af ​​ændringer i månedlige migrænedage og MR-parametre. For at evaluere den kliniske respons på behandlingen vil en dikotomisk variabel, der viser positiv eller negativ respons på behandlingen, blive brugt i stedet for ændring i månedlige migrænedage.

Positiv respons på behandlingen betragtes som 50 % reduktion i antallet af månedlige migrænedage.

Analyse af eksplorative variabler Den endelige model, der anvendes i analysen af ​​sammenhængen mellem de forskellige MR-parametre og ændringer i månedlige migrænedage, vil blive brugt. Variablen, der repræsenterer ændringen i månedlige migrænedage, vil blive erstattet af ændringen i månedlige intense hovedpinedage, i månedlige dage med akut behandlingsmedicin.

I tilfælde af respons på behandling vil den samme endelige model fra analysen af ​​klinisk respons betragtet som 50 % reduktion i antallet af månedlige migrænedage blive brugt. Respons på behandling vil i dette tilfælde være repræsenteret ved en reduktion på 75 %, 100 % og 30 % af de månedlige migrænedage.

Analyse af uønskede hændelser Kategoriske uønskede hændelser vil blive sammenlignet med Fishers eksakte test. En p-værdi < 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.