De FreMRI-studie: geavanceerde MRI bij migrainepatiënten behandeld met fremanezumab (FreMRI)

Fremanezumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen calcitonine C-reactief peptide (CGRP) dat effectief is gebleken bij de behandeling van episodische en chronische migraine. Vanwege het molecuulgewicht van het medicijn is het niet de bedoeling dat het de bloed-hersenbarrière passeert en perifeer werkt.

Patiënten met migraine hebben veranderingen in de grijze en witte stof laten zien die kunnen worden geëvalueerd met behulp van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).

In de huidige studie willen we de aanwezigheid van MRI-veranderingen evalueren bij patiënten die met Fremanezumab worden behandeld, 12 weken na aanvang van de behandeling, vergeleken met de uitgangswaarde.

Aantal proefpersonen: 87 patiënten. Onderzoeksduur per proefpersoon De onderzoeksduur per patiënt bedraagt ​​8 maanden.

Studieprocedures:

Tijdens het eerste bezoek, het screeningsbezoek, krijgen patiënten een gedetailleerde uitleg van het onderzoek en ondertekenen ze een geïnformeerde toestemmingsformulier. Inclusie-uitsluitingscriteria zullen worden herzien en evaluatie van vitale functies, algemeen en neurologisch onderzoek zal worden gedaan. Patiënten krijgen een hoofdpijndagboek en worden getraind in het gebruik ervan.

De eerste MRI-scan zal binnen 0-14 dagen voorafgaand aan de injectie met Fremanezumab worden gemaakt.

Patiënten zullen vier maandelijkse extra ziekenhuisbezoeken afleggen. Tijdens elk bezoek zal worden nagegaan of zich een bijwerking voordoet; klinische situatie zal worden geanalyseerd en Fremanezumab zal worden toegediend. Bezoeken vinden plaats in week 0, 4 en 8. Het laatste bezoek vindt plaats na 12 weken, zonder injectie met Fremanezumab.

De tweede MRI zal 12 ± 1 week na de eerste Fremanezumab-injectie worden gemaakt.

Interventie:

MRI-acquisitie Beelden worden verkregen tijdens interictale perioden, gedefinieerd als minimaal 24 uur na de laatste migraineaanval. Hoge resolutie 3D T1-gewogen, diffusiegewogen en functionele MRI-gegevens in rusttoestand zullen worden verkregen met behulp van een Philips Achieva 3T MRI-eenheid (Philips Healthcare, Best, Nederland) met een 32-kanaals hoofdspoel in de MRI-faciliteit aan de Universidad de Valladolid (Valladolid, Spanje).

Voor de anatomische T1-gewogen beelden zullen de volgende acquisitieparameters worden gebruikt: Turbo Field Echo (TFE) sequentie, herhalingstijd (TR) = 8,1 ms, echotijd (TE) = 3,7 ms, fliphoek = 8º, 256 x 256 matrixgrootte, 1 x 1 x 1 mm3 ruimtelijke resolutie en 170 sagittale plakjes die de hele hersenen bedekken.

Diffusiegewogen beelden (DWI) worden verkregen met behulp van de volgende parameters: TR = 9000 ms, TE = 86 ms, kantelhoek = 90º, 61 gradiëntrichtingen, twee basislijnvolumes met tegengestelde fasecoderingsrichting, b-waarde = 1000 s/ mm2, 128 x 128 matrixgrootte, 2 x 2 x 2 mm3 ruimtelijke resolutie en 66 axiale plakjes die de hele hersenen bedekken.

Functionele MRI in rusttoestand (rs-fMRI) zal worden verkregen met de volgende parameters: TR = 3000 ms, TE = 30 ms, fliphoek = 80º, matrixgrootte 80 x 80, ruimtelijke resolutie 3 x 3 x 4 mm3, 35 axiale plakjes die de hele hersenen bedekken en 197 volumes. Tijdens deze acquisitie sluit de patiënt de ogen maar blijft hij wakker.

Alle scans worden tijdens dezelfde sessie gemaakt, beginnend met de T1-gewogen scan, gevolgd door de diffusiegewogen scan en eindigend met de rs-fMRI-scan. De totale acquisitietijd voor één proefpersoon bedraagt ​​ongeveer 28 minuten, verdeeld over de volgende tijdsperioden: zes minuten voor de T1-gewogen scan, 12 minuten voor de diffusiegewogen scan en 10 minuten voor de rs-fMRI-scan. Als we rekening houden met de voorbereiding van de patiënt, het verkrijgen van documenten en het formulier voor geïnformeerde toestemming, duurt het hele proces ongeveer 50-70 minuten.

Beeldverwerking T1-gewogen morfometrische parameters MRI-beelden zullen worden verwerkt om de corticale kromming, corticale dikte, grijze stofvolume en oppervlakte van de verschillende grijze stofgebieden te verkrijgen.

Het volume grijze stof zal voor alle 84 grijze stofgebieden uit de Desikan-Killiany-atlas worden verkregen (Reuter et al., 2012). Ook zullen de corticale kromming, corticale dikte en oppervlakte worden berekend voor de 68 regio's uit de atlas die corticale regio's zijn.

DWI-verwerking DWI zal worden verwerkt om twee soorten analyses uit te voeren: Tract-Based Spatial Statistics (TBSS) en structurele connectomics.

Voorafgaand aan het begin van beide verwerkingspijplijnen zullen diverse voorverwerkingsprocedures op de DWI-gegevens worden geïmplementeerd. Diffusie-gewogen beelden zullen worden ontdaan van ruis met behulp van de "dwidenoise"-tool van MRtrix (www.mrtrix.org), Wervelstromen, beweging en B0-veldinhomogeniteit gecorrigeerd met behulp van de "dwipreproc"-tool van MRtrix, en B1-veldinhomogeniteit gecorrigeerd met behulp van de "dwibiascorrect"-tool met de "-fast" optie van MRtrix.

Er zullen vier diffusiedescriptoren uit Diffusion Tensor Imaging worden verkregen: Fractional Anisotropy (FA), Mean Diffusivity (MD), Radial Diffusivity (RD) en Axial Diffusivity (AD). We zullen ook metingen gebruiken die niet gebaseerd zijn op de diffusietensor, zoals de terugkeer-naar-oorsprong-waarschijnlijkheid (RTOP), die cellulairheid en beperkingen beter weerspiegelt dan MD.

Zodra de DWI-gegevens zijn voorbewerkt, wordt voor elk beeld een volledig hersenmasker gegenereerd met behulp van de "dwi2mask"-tool van MRtrix en vervolgens zullen de diffusietensoren bij elke voxel worden geschat met behulp van de "dtifit"-tool van FSL, waarbij ook FA, MD wordt verkregen. en AD-kaarten. RD zal handmatig worden berekend door het gemiddelde van de tweede en derde eigenwaarden te verkrijgen, die ook eerder zullen worden berekend met "dtifit". RTOP zal worden geschat met behulp van de methode genaamd "Apparent Measures Using Reduced Acquisitions" (AMURA).

Structurele connectomics De analyse van structurele connectiviteit zal gebruik maken van de segmentatieresultaten van de T1-gewogen verwerkingspijplijn.

Anatomisch beperkte tractografie (ACT) zal worden geïmplementeerd. Voorheen werden voor elk onderwerp gesegmenteerde beelden van vijf weefseltypes (5TT) verkregen uit de T1-gewogen beelden met behulp van de "5ttgen"-tool van MRtrix om geschikte beelden voor ACT te verkrijgen. 5TT-afbeelding en de geautomatiseerde indeling van FreeSurfer zullen in een vroeg stadium worden geregistreerd bij de FA-afbeelding met behulp van de FLIRT-tool van FSL.

Ten slotte zullen structurele connectiviteitsmatrices worden berekend op basis van de gefilterde tractografie-output en de geregistreerde corticale segmentatievolumes. 84 x 84 connectiviteitsmatrices, overeenkomend met de 84 corticale en subcorticale gebieden uit de Desikan-Killiany-atlas, zullen worden verkregen met behulp van gemiddelde FA en het aantal stroomlijnen in elke verbinding als connectoommetrieken. Connectiviteitsmatrices die op deze manier zijn geconstrueerd, zijn symmetrisch, dus slechts de helft van elke matrix zal worden gebruikt voor verdere analyse.

Door de gebruikte tractografiemethode is het mogelijk dat stroomlijnen beginnen en eindigen op verschillende punten die tot hetzelfde grijze stofgebied uit de Desikan-Killiany-atlas behoren. Om deze reden zullen deze verbindingen (“self-connections”) ook in de analyse worden betrokken.

fMRI-verwerking De fMRI-verwerkingspijplijn zal volledig worden geïmplementeerd in de software CONN. Ten eerste zullen enkele voorbewerkingsstappen worden geïmplementeerd. fMRI-volumes worden opnieuw uitgelijnd en niet-vervormd om de beweging van het onderwerp te schatten en te corrigeren. Om uitschieters te identificeren zal een op ARtifact detectie Tools (ART) gebaseerd algoritme voor uitbijterdetectie worden geïmplementeerd. Vervolgens zullen fMRI-volumes rechtstreeks worden gecoregistreerd met de overeenkomstige structurele volumes (T1-gewogen beelden) met behulp van een rigide lichaamstransformatie. T1-gewogen beelden zullen worden gesegmenteerd om verschillende soorten weefsel te detecteren, dat wil zeggen grijze stof, witte stof en hersenvocht (CSF).

Ten slotte zal de functionele connectiviteitsmatrix voor elk geval worden berekend, rekening houdend met regio-tot-regio-verbindingen van het hele brein, waarbij de 84 corticale en subcorticale regio's uit de Desikan-Killiany-atlas in elk onderwerp als interessegebieden worden gebruikt. De matrices zullen de Z-waarden van de Fisher's r-naar-z-transformatie bevatten.

Veiligheidsvariabelen De veiligheid en bijwerkingen zullen worden geëvalueerd op basis van gerapporteerde bijwerkingen, zowel spontaan door patiënten als systematisch geanalyseerd tijdens studiebezoeken. Vitale functies (bloeddruk, hartslag, temperatuur en ademhalingsfrequentie), lichamelijk onderzoek en 12-afleidingen elektrocardiografie zullen voorafgaand aan de inschrijving worden uitgevoerd. De aanwezigheid van eventuele bijwerkingen of lokale reacties op de injectieplaats zullen systematisch worden aangepakt. De Columbia-Suicide Severity Rating Scale beoordeelt zelfmoordgedachten en -gedrag bij aanvang.

Statistische analyse Parameterevolutie in de tijd en relatie met verandering in maandelijkse migrainedagen voor elk van de parameters, d.w.z. morfometrische (grijze stof) parameters, diffusiedescriptoren (witte stof), structurele connectiviteit en functionele connectiviteit in rusttoestand, longitudinale evolutie zal worden beoordeeld .

Om de structurele connectiviteitsmatrices te analyseren, zal eerst het gemiddelde aantal stroomlijnen in elke verbinding (cel uit de connectiviteitsmatrix) voor elke groep worden berekend. Vervolgens worden verbindingen met minder dan 500 stroomlijnen (groepsgemiddelde) buiten beschouwing gelaten om zwakke verbindingen, waarvan de resultaten onbetrouwbaar kunnen zijn, uit te sluiten van verdere analyse.

In het geval van functionele connectiviteitsmatrices in rusttoestand zal een soortgelijke afwijzing van niet-belangrijke verbindingen worden geselecteerd; verbindingen met een absolute Z-waarde lager dan 0,1 worden uitgesloten, dat wil zeggen een Pearson-correlatiewaarde van r = 0,1 volgens de Fisher's r- naar-z-transformatie.

In de voorgaande twee gevallen, als de drempels te hoog of te laag zijn, d.w.z. bijna alle verbindingen worden afgewezen, of bijna geen verbindingen worden afgewezen, zullen de drempels worden gewijzigd.

Voor elk van de vier soorten analyses die in het document worden beschreven, zal een model worden geïmplementeerd. In elk van de modellen zal rekening worden gehouden met het significante effect van de covariaten en het voorspellende vermogen van het model dat het laagste aantal covariaten gebruikt. Om de verschillende modellen met elkaar te vergelijken zal gebruik worden gemaakt van het Informatiecriterium (AIC) van Akaike (67). In het geval van zeer vergelijkbare AIC-waarden zal het model met een lager aantal regressoren worden gekozen.

Voor elk van de vier soorten analyses wordt het voorspellende model berekend voor één enkele regressor. Regressoren met een p-waarde gelijk aan of hoger dan 0,05 in het enkelvoudige voorspellende model worden niet verder beschouwd als opgenomen in het uiteindelijke model; terwijl de resterende regressoren in aanmerking zullen worden genomen voor het uiteindelijke model van het overeenkomstige type analyse.

Relatie tussen de evolutie van MRI-parameters en de klinische respons. Een lineair model met gemengd effect zal worden opgesteld met behulp van dezelfde strategie die werd gebruikt voor de analyse van de verandering in maandelijkse migrainedagen en MRI-parameters. Om de klinische respons op de behandeling te evalueren, zal een dichotomische variabele worden gebruikt die een positieve of negatieve respons op de behandeling laat zien, in plaats van de verandering in maandelijkse migrainedagen.

Een positieve respons op de behandeling wordt beschouwd als een vermindering van 50% in het aantal maandelijkse migrainedagen.

Analyse van verkennende variabelen Het uiteindelijke model dat wordt gebruikt bij de analyse van de relatie tussen de diverse MRI-parameters en de verandering in maandelijkse migrainedagen zal worden gebruikt. De variabele die de verandering in maandelijkse migrainedagen vertegenwoordigt, zal worden vervangen door de verandering in maandelijkse dagen met intense hoofdpijn, in maandelijkse dagen van acute behandelingsmedicatie.

In het geval van de respons op de behandeling zal hetzelfde uiteindelijke model uit de analyse van de klinische respons worden gebruikt, waarbij wordt uitgegaan van een vermindering van 50% in het aantal maandelijkse migrainedagen. De respons op de behandeling zal in dit geval worden weergegeven door een vermindering van 75%, 100% en 30% van de maandelijkse migrainedagen.

Analyse van bijwerkingen Categorische bijwerkingen zullen worden vergeleken met behulp van Fisher's exact test. Een p-waarde < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.