Die FreMRI-Studie: Erweiterte MRT bei Migränepatienten, die mit Fremanezumab behandelt wurden (FreMRI)

Fremanezumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen Calcitonin C-reaktives Peptid (CGRP), der sich bei der Behandlung episodischer und chronischer Migräne als wirksam erwiesen hat. Aufgrund des Molekulargewichts des Arzneimittels soll es die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden und peripher wirken.

Patienten mit Migräne zeigten Veränderungen in der grauen und weißen Substanz, die mittels Magnetresonanztomographie (MRT) beurteilt werden können.

In der vorliegenden Studie wollen wir das Vorhandensein von MRT-Veränderungen bei mit Fremanezumab behandelten Patienten 12 Wochen nach Beginn der Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert bewerten.

Anzahl der Probanden: 87 Patienten. Studiendauer pro Fach Die Studiendauer pro Patient beträgt 8 Monate.

Studienablauf:

Beim ersten Besuch, dem Screening-Besuch, erhalten die Patienten eine detaillierte Erklärung der Studie und unterschreiben eine Einverständniserklärung. Einschluss-/Ausschlusskriterien werden überprüft und eine Bewertung der Vitalfunktionen sowie eine allgemeine und neurologische Untersuchung durchgeführt. Die Patienten erhalten ein Kopfschmerztagebuch und werden in dessen Anwendung geschult.

Der erste MRT-Scan wird innerhalb von 0–14 Tagen vor der Fremanezumab-Injektion durchgeführt.

Die Patienten werden vier zusätzliche Krankenhausbesuche im Monat absolvieren. Bei jedem Besuch wird das Auftreten unerwünschter Ereignisse abgefragt; Die klinische Situation wird analysiert und Fremanezumab wird verabreicht. Besuche werden in den Wochen 0, 4 und 8 durchgeführt. Der letzte Besuch wird nach 12 Wochen ohne Fremanezumab-Injektion durchgeführt.

Das zweite MRT wird 12 ± 1 Woche nach der ersten Fremanezumab-Injektion durchgeführt.

Intervention:

MRT-Erfassung Bilder werden während interiktaler Zeiträume erfasst, definiert als mindestens 24 Stunden nach dem letzten Migräneanfall. Hochauflösende 3D-T1-gewichtete, diffusionsgewichtete und funktionelle MRT-Daten im Ruhezustand werden mit einem Philips Achieva 3T MRT-Gerät (Philips Healthcare, Best, Niederlande) mit einer 32-Kanal-Kopfspule in der MRT-Einrichtung am erfasst Universidad de Valladolid (Valladolid, Spanien).

Für die anatomischen T1-gewichteten Bilder werden die folgenden Aufnahmeparameter verwendet: Turbo Field Echo (TFE)-Sequenz, Wiederholungszeit (TR) = 8,1 ms, Echozeit (TE) = 3,7 ms, Flipwinkel = 8°, 256 x 256 Matrixgröße, 1 x 1 x 1 mm3 räumliche Auflösung und 170 sagittale Schichten, die das gesamte Gehirn abdecken.

Diffusionsgewichtete Bilder (DWI) werden mit den folgenden Parametern erhalten: TR = 9000 ms, TE = 86 ms, Flipwinkel = 90°, 61 Gradientenrichtungen, zwei Basislinienvolumina mit entgegengesetzter Phasenkodierungsrichtung, b-Wert = 1000 s/ mm2, 128 x 128 Matrixgröße, 2 x 2 x 2 mm3 räumliche Auflösung und 66 axiale Schichten, die das gesamte Gehirn abdecken.

Die funktionelle Ruhezustands-MRT (rs-fMRT) wird mit den folgenden Parametern erfasst: TR = 3000 ms, TE = 30 ms, Flipwinkel = 80°, 80 x 80 Matrixgröße, 3 x 3 x 4 mm3 räumliche Auflösung, 35 axiale Schnitte, die das gesamte Gehirn und 197 Bände abdecken. Während dieser Aufnahme schließt der Patient die Augen, bleibt aber wach.

Alle Scans werden während derselben Sitzung erfasst, beginnend mit dem T1-gewichteten Scan, gefolgt vom diffusionsgewichteten Scan und endend mit dem rs-fMRT-Scan. Die Gesamtaufnahmezeit für ein einzelnes Subjekt beträgt etwa 28 Minuten, aufgeteilt in die folgenden Zeiträume: sechs Minuten für den T1-gewichteten Scan, 12 Minuten für den diffusionsgewichteten Scan und 10 Minuten für den rs-fMRT-Scan. Wenn wir die Vorbereitung des Patienten, die Einholung von Dokumenten und die Einverständniserklärung berücksichtigen, wird der gesamte Prozess etwa 50-70 Minuten dauern.

Bildverarbeitung T1-gewichtete morphometrische Parameter MRT-Bilder werden verarbeitet, um kortikale Krümmung, kortikale Dicke, Volumen der grauen Substanz und Oberfläche der verschiedenen Regionen der grauen Substanz zu erhalten.

Das Volumen der grauen Substanz wird für alle 84 Regionen der grauen Substanz aus dem Desikan-Killiany-Atlas ermittelt (Reuter et al., 2012). Außerdem werden die kortikale Krümmung, die kortikale Dicke und die Fläche für die 68 Regionen aus dem Atlas berechnet, bei denen es sich um kortikale Regionen handelt.

DWI-Verarbeitung DWI wird verarbeitet, um zwei Arten von Analysen durchzuführen: Tract-Based Spatial Statistics (TBSS) und strukturelle Konnektomik.

Vor Beginn beider Verarbeitungspipelines werden verschiedene Vorverarbeitungsverfahren für die DWI-Daten implementiert. Diffusionsgewichtete Bilder werden mit dem Tool „dwidenoise“ von MRtrix (www.mrtrix.org) entrauscht. Wirbelströme, Bewegung und B0-Feldinhomogenität wurden mit dem Tool „dwipreproc“ von MRtrix korrigiert, und B1-Feldinhomogenität wurde mit dem Tool „dwibiascorrect“ mit der Option „-fast“ von MRtrix korrigiert.

Vier Diffusionsdeskriptoren aus der Diffusion Tensor Imaging werden erhalten: Fractional Anisotropy (FA), Mean Diffusivity (MD), Radial Diffusivity (RD) und Axial Diffusivity (AD). Wir werden auch Maße verwenden, die nicht auf dem Diffusionstensor basieren, wie die Rückkehr-zum-Ursprungs-Wahrscheinlichkeit (RTOP), die Zellularität und Einschränkungen besser widerspiegelt als MD.

Sobald die DWI-Daten vorverarbeitet sind, wird mit dem „dwi2mask“-Tool von MRtrix eine Gesamthirnmaske für jedes Bild generiert und anschließend werden die Diffusionstensoren an jedem Voxel mit dem „dtifit“-Tool von FSL geschätzt, wobei auch FA, MD ermittelt werden und AD-Karten. RD wird manuell berechnet, indem der Mittelwert des zweiten und dritten Eigenwerts ermittelt wird, der ebenfalls zuvor mit „dtifit“ berechnet wird. RTOP wird mithilfe der Methode „Apparent Measures Using Reduced Acquisitions“ (AMURA) geschätzt.

Strukturelle Konnektivität Bei der Analyse der strukturellen Konnektivität werden die Segmentierungsergebnisse der T1-gewichteten Verarbeitungspipeline verwendet.

Anatomisch eingeschränkte Traktographie (ACT) wird implementiert. Zuvor werden aus den T1-gewichteten Bildern mit dem „5ttgen“-Tool von MRtrix für jedes Subjekt segmentierte Bilder vom Typ „Fünf Gewebe“ (5TT) erstellt, um geeignete Bilder für die ACT zu erhalten. Das 5TT-Bild und die automatisierte Parzellierung von FreeSurfer werden mithilfe des FLIRT-Tools von FSL frühzeitig im FA-Bild registriert.

Schließlich werden strukturelle Konnektivitätsmatrizen aus der gefilterten Traktographieausgabe und den registrierten kortikalen Segmentierungsvolumina berechnet. 84 × 84 Konnektivitätsmatrizen, die den 84 kortikalen und subkortikalen Regionen aus dem Desikan-Killiany-Atlas entsprechen, werden unter Verwendung des mittleren FA und der Anzahl der Stromlinien in jeder Verbindung als Konnektommetriken erhalten. Auf diese Weise erstellte Konnektivitätsmatrizen sind symmetrisch, sodass nur die Hälfte jeder Matrix für die weitere Analyse verwendet wird.

Aufgrund der verwendeten Traktographiemethode ist es möglich, dass Stromlinien an verschiedenen Punkten beginnen und enden, die zur gleichen Region der grauen Substanz aus dem Desikan-Killiany-Atlas gehören. Aus diesem Grund werden auch diese Verbindungen („Selbstverbindungen“) in die Analyse einbezogen.

fMRI-Verarbeitung Die fMRI-Verarbeitungspipeline wird vollständig in der Software CONN implementiert. Zunächst werden einige Vorverarbeitungsschritte implementiert. Die fMRT-Volumina werden neu ausgerichtet und entzerrt, um die Bewegung des Motivs abzuschätzen und zu korrigieren. Um Ausreißer zu identifizieren, wird ein auf ARtifact Detection Tools (ART) basierender Ausreißererkennungsalgorithmus implementiert. Anschließend werden die fMRT-Volumina mithilfe einer Starrkörpertransformation direkt mit den entsprechenden Strukturvolumina (T1-gewichteten Bildern) koregistriert. T1-gewichtete Bilder werden segmentiert, um verschiedene Gewebetypen zu erkennen, d. h. graue Substanz, weiße Substanz und Zerebrospinalflüssigkeit (CSF).

Schließlich wird die funktionale Konnektivitätsmatrix für jeden Fall unter Berücksichtigung der Region-zu-Region-Verbindungen im gesamten Gehirn berechnet, wobei die 84 kortikalen und subkortikalen Regionen aus dem Desikan-Killiany-Atlas in jedem Subjekt als interessierende Regionen verwendet werden. Die Matrizen enthalten die Z-Werte aus der R-zu-Z-Transformation nach Fisher.

Sicherheitsvariablen Sicherheit und Nebenwirkungen werden anhand der gemeldeten unerwünschten Ereignisse bewertet, sowohl spontan von Patienten als auch systematisch während Studienbesuchen analysiert. Vor der Einschreibung werden Vitalfunktionen (Blutdruck, Puls, Temperatur und Atemfrequenz), eine körperliche Untersuchung und eine 12-Kanal-Elektrokardiographie durchgeführt. Das Vorliegen unerwünschter Ereignisse oder lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle wird systematisch angegangen. Die Columbia-Suicide Severity Rating Scale bewertet Suizidgedanken und -verhalten zu Studienbeginn.

Statistische Analyse Parameterentwicklung im Zeitverlauf und Verhältnis zur Änderung der monatlichen Migränetage für jeden der Parameter, d. h. morphometrische (graue Substanz) Parameter, Diffusionsdeskriptoren (weiße Substanz), strukturelle Konnektivität und funktionelle Konnektivität im Ruhezustand, Längsschnittentwicklung wird bewertet .

Um die strukturellen Konnektivitätsmatrizen zu analysieren, wird zunächst die mittlere Anzahl der Stromlinien in jeder Verbindung (Zelle aus der Konnektivitätsmatrix) für jede Gruppe berechnet. Als nächstes werden Verbindungen mit weniger als 500 Stromlinien (Gruppenmittel) verworfen, um schwache Verbindungen, für die die Ergebnisse unzuverlässig sein könnten, von der weiteren Analyse auszuschließen.

Im Fall von funktionellen Konnektivitätsmatrizen im Ruhezustand wird eine ähnliche Ablehnung unwichtiger Verbindungen gewählt, Verbindungen mit einem absoluten Z-Wert kleiner als 0,1 werden ausgeschlossen, d. h. ein Pearson-Korrelationswert von r = 0,1 folgt dem Fisher's r- to-z-Transformation.

Wenn in den beiden vorherigen Fällen die Schwellenwerte zu hoch oder zu niedrig sind, d. h. fast alle Verbindungen oder fast keine Verbindungen abgelehnt werden, werden die Schwellenwerte geändert.

Für jede der vier im Dokument beschriebenen Analysearten wird ein Modell implementiert. In jedem der Modelle werden der signifikante Effekt der Kovariaten und die Vorhersagefähigkeit des Modells mit der geringsten Anzahl von Kovariaten berücksichtigt. Zum Vergleich der verschiedenen Modelle wird das Informationskriterium (AIC) von Akaike verwendet (67). Bei sehr ähnlichen AIC-Werten wird das Modell mit einer geringeren Anzahl an Regressoren gewählt.

Für jede der vier Analysearten wird das Vorhersagemodell für einen einzelnen Regressor berechnet. Regressoren mit einem p-Wert gleich oder höher als 0,05 im singulären Vorhersagemodell werden nicht weiter als in das endgültige Modell einbezogen berücksichtigt. während die verbleibenden Regressoren für das endgültige Modell des entsprechenden Analysetyps berücksichtigt werden.

Zusammenhang zwischen der Entwicklung der MRT-Parameter und dem klinischen Ansprechen Ein lineares Mixed-Effect-Modell wird unter Verwendung derselben Strategie erstellt, die für die Analyse der Veränderung der monatlichen Migränetage und der MRT-Parameter verwendet wurde. Um das klinische Ansprechen auf die Behandlung zu bewerten, wird anstelle der Änderung der monatlichen Migränetage eine dichotomische Variable verwendet, die ein positives oder negatives Ansprechen auf die Behandlung zeigt.

Als positives Ansprechen auf die Behandlung gilt eine 50-prozentige Reduzierung der Anzahl der monatlichen Migränetage.

Analyse der explorativen Variablen Das endgültige Modell, das bei der Analyse der Beziehung zwischen den verschiedenen MRT-Parametern und der Änderung der monatlichen Migränetage verwendet wird, wird verwendet. Die Variable, die die Veränderung der monatlichen Migränetage darstellt, wird durch die Veränderung der monatlichen Tage mit starken Kopfschmerzen und der monatlichen Tage der Akutmedikation ersetzt.

Im Falle des Ansprechens auf die Behandlung wird dasselbe endgültige Modell aus der Analyse des klinischen Ansprechens verwendet, das als 50-prozentige Reduzierung der Anzahl der monatlichen Migränetage betrachtet wird. Das Ansprechen auf die Behandlung wird in diesem Fall durch eine Reduzierung der monatlichen Migränetage um 75 %, 100 % und 30 % dargestellt.

Analyse unerwünschter Ereignisse Kategorische unerwünschte Ereignisse werden mit dem exakten Fisher-Test verglichen. Ein p-Wert < 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.