FreMRI-studien: Avansert MR på migrenepasienter behandlet med Fremanezumab (FreMRI)

Fremanezumab er et monoklonalt antistoff rettet mot kalsitonin C-reaktivt peptid (CGRP) som har vist seg å være effektivt i behandlingen av episodisk og kronisk migrene. På grunn av molekylvekten til stoffet, er det ikke ment å krysse blod-hjerne-barrieren, og virke perifert.

Pasienter med migrene har vist endringer i grå og hvit substans som kan evalueres ved magnetisk resonanstomografi (MRI).

I denne studien tar vi sikte på å evaluere tilstedeværelsen av MR-endringer hos pasienter behandlet med Fremanezumab, 12 uker etter behandlingsstart, sammenlignet med baseline.

Antall forsøkspersoner: 87 pasienter. Studievarighet per emne Studievarighet per pasient vil være 8 måneder.

Studieprosedyrer:

I det første besøket, screeningbesøket, vil pasientene motta en detaljert forklaring av studien og signere skjemaet for informert samtykke. Inkluderings-eksklusjonskriterier vil bli gjennomgått og evaluering av vitale tegn, generell og nevrologisk undersøkelse vil bli gjort. Pasientene får hodepinedagbok og får opplæring i bruken.

Første MR-skanning vil bli utført innen 0-14 dager før Fremanezumab-injeksjon.

Pasienter vil gjøre ytterligere fire månedlige sykehusbesøk. Under hvert besøk vil forekomst av uønskede hendelser bli avhørt; klinisk situasjon vil bli analysert og Fremanezumab vil bli administrert. Besøk vil bli utført i uke 0, 4 og 8. Siste besøk vil bli utført etter 12 uker, uten Fremanezumab-injeksjon.

Den andre MR-undersøkelsen vil bli tatt 12 ± 1 uker etter den første Fremanezumab-injeksjonen.

Innblanding:

MR-innsamling Bilder vil bli tatt i løpet av interiktale perioder, definert som minst 24 timer fra siste migreneanfall. Høyoppløselig 3D T1-vektet, diffusjonsvektet og funksjonell MR-data i hviletilstand vil bli innhentet ved hjelp av en Philips Achieva 3T MR-enhet (Philips Healthcare, Best, Nederland) med en 32-kanals hodespole i MR-anlegget på Universidad de Valladolid (Valladolid, Spania).

For de anatomiske T1-vektede bildene vil følgende innsamlingsparametere bli brukt: Turbo Field Echo (TFE) sekvens, repetisjonstid (TR) = 8,1 ms, ekkotid (TE) = 3,7 ms, vippevinkel = 8º, 256 x 256 matrisestørrelse, 1 x 1 x 1 mm3 romlig oppløsning og 170 sagittale skiver som dekker hele hjernen.

Diffusjonsvektede bilder (DWI) vil bli oppnådd ved å bruke de neste parameterne: TR = 9000 ms, TE = 86 ms, flippvinkel = 90º, 61 gradientretninger, to grunnlinjevolumer med motsatt fasekodingsretning, b-verdi = 1000 s/ mm2, 128 x 128 matrisestørrelse, 2 x 2 x 2 mm3 romlig oppløsning og 66 aksiale skiver som dekker hele hjernen.

Funksjonell MR i hviletilstand (rs-fMRI) vil bli innhentet med følgende parametere: TR = 3000 ms, TE = 30 ms, vippevinkel = 80º, 80 x 80 matrisestørrelse, 3 x 3 x 4 mm3 romlig oppløsning, 35 aksiale skiver som dekker hele hjernen og 197 volumer. Under denne anskaffelsen vil pasienten lukke øynene, men forbli våken.

Alle skanningene vil bli innhentet i løpet av den samme økten, som starter med den T1-vektede skanningen, etterfulgt av den diffusjonsvektede skanningen og slutter med rs-fMRI-skanningen. Total innsamlingstid for et enkelt individ er omtrent 28 minutter, fordelt på følgende tidsperioder: seks minutter for den T1-vektede skanningen, 12 minutter for den diffusjonsvektede skanningen og 10 minutter for rs-fMRI-skanningen. Vurderer vi pasientforberedelse, innhenting av dokumenter og informert samtykkeskjema vil hele prosessen ta ca 50-70 minutter.

Bildebehandling T1-veide morfometriske parametere MR-bilder vil bli behandlet for å oppnå kortikal krumning, kortikal tykkelse, gråstoffvolum og overflateareal av de forskjellige gråstoffområdene.

Gråstoffvolum vil bli oppnådd for alle de 84 gråstoffområdene fra Desikan-Killiany-atlaset (Reuter et al., 2012). Også kortikal krumning, kortikal tykkelse og areal vil bli beregnet for de 68 regionene fra atlaset som er kortikale regioner.

DWI-behandling DWI vil bli behandlet for å utføre to typer analyser: Tract-Based Spatial Statistics (TBSS) og strukturell kobling.

Før begynnelsen av begge prosesseringsrørledningene vil forskjellige forbehandlingsprosedyrer bli implementert på DWI-dataene. Diffusjonsvektede bilder vil bli forynget ved bruk av "dwidenoise"-verktøyet fra MRtrix (www.mrtrix.org), virvelstrømmer, bevegelse og B0-feltinhomogenitet korrigert, ved hjelp av "dwipreproc"-verktøyet fra MRtrix, og B1-feltinhomogenitet korrigert, ved bruk av "dwibiascorrect"-verktøyet med "-fast"-alternativet fra MRtrix.

Fire diffusjonsbeskrivelser fra Diffusion Tensor Imaging vil bli oppnådd: Fraksjonell anisotropi (FA), gjennomsnittlig diffusivitet (MD), radiell diffusjon (RD) og aksial diffusivitet (AD). Vi vil også bruke mål som ikke er basert på diffusjonstensoren, som return-to-origin probability (RTOP), som gjenspeiler cellularitet og restriksjoner bedre enn MD.

Når DWI-dataene er forhåndsbehandlet, vil en hel hjernemaske for hvert bilde bli generert ved hjelp av "dwi2mask"-verktøyet fra MRtrix, og deretter vil diffusjonstensorer ved hver voxel bli estimert ved å bruke "dtifit"-verktøyet fra FSL, som også oppnår FA, MD og AD-kart. RD vil bli beregnet manuelt ved å oppnå gjennomsnittet av den andre og den tredje egenverdien, som også tidligere vil bli beregnet med "dtifit". RTOP vil bli estimert ved hjelp av metoden kalt «Apparent Measures Using Reduced Acquisitions» (AMURA).

Strukturell kobling Analysen av strukturell kobling vil bruke segmenteringsresultatene fra T1-veid prosessrørledning.

Anatomically-Constrained Tractography (ACT) vil bli implementert. Tidligere vil segmenterte bilder av fem vevstypen (5TT) for hvert motiv bli hentet fra de T1-vektede bildene ved å bruke "5ttgen"-verktøyet fra MRtrix for å få passende bilder for ACT. 5TT-bildet og den automatiserte parselleringen fra FreeSurfer vil tidlig bli registrert på FA-bildet ved hjelp av FLIRT-verktøyet fra FSL.

Til slutt vil strukturelle tilkoblingsmatriser bli beregnet fra den filtrerte traktografiutgangen og de registrerte kortikale segmenteringsvolumene. 84 × 84 tilkoblingsmatriser, tilsvarende de 84 kortikale og subkortikale regionene fra Desikan-Killiany-atlaset, vil bli oppnådd ved å bruke gjennomsnittlig FA og antall strømlinjer i hver forbindelse som koblingsmålinger. Tilkoblingsmatriser konstruert på denne måten er symmetriske, så bare halvparten av hver matrise vil bli brukt for videre analyse.

På grunn av traktografimetoden som brukes, er det mulig at strømlinjer starter og slutter i forskjellige punkter som tilhører samme gråstoffregion fra Desikan-Killiany-atlaset. Av denne grunn vil også disse forbindelsene ("selvforbindelser") inngå i analysen.

fMRI-behandling. fMRI-behandlingspipeline vil være fullt implementert i programvaren CONN. For det første vil noen forbehandlingstrinn bli implementert. fMRI-volumer vil bli justert og unwarpped for å estimere og korrigere motivets bevegelse. For å identifisere avvikere, vil ARtifact detection Tools (ART) basert algoritme for avviksdeteksjon bli implementert. Deretter vil fMRI-volumer bli direkte samregistrert til de tilsvarende strukturelle volumene (T1-vektede bilder) ved bruk av en stiv kroppstransformasjon. T1-vektede bilder vil bli segmentert for å oppdage ulike typer vev, dvs. grå substans, hvit substans og cerebrospinalvæske (CSF).

Til slutt vil den funksjonelle tilkoblingsmatrisen for hvert tilfelle bli beregnet med tanke på helhjerneregion-til-region-forbindelser, ved å bruke de 84 kortikale og subkortikale regionene fra Desikan-Killiany-atlaset i hvert emne som områder av interesse. Matrisene vil inneholde Z-verdiene fra Fishers r-til-z-transformasjon.

Sikkerhetsvariabler Sikkerhet og bivirkninger vil bli evaluert i henhold til rapporterte uønskede hendelser, både spontant av pasienter og systematisk analysert under studiebesøk. Vitale tegn (blodtrykk, puls, temperatur og respirasjonsfrekvens), fysisk undersøkelse og 12-avlednings elektrokardiografi vil bli utført før påmeldingen. Tilstedeværelsen av enhver bivirkning eller lokal reaksjon på injeksjonsstedet vil bli behandlet systematisk. Columbia-Suicide Severity Rating Scale vil vurdere selvmordstanker og -adferd ved baseline.

Statistisk analyse Parameterevolusjon i tid og forhold med endring i månedlige migrenedager for hver av parameterne, dvs. morfometriske (grå substans) parametere, diffusjonsbeskrivelser (hvit substans), strukturell tilkobling og funksjonell tilkobling i hviletilstand, langsgående evolusjon vil bli vurdert .

For å analysere de strukturelle tilkoblingsmatrisene, vil først gjennomsnittlig antall strømlinjer i hver tilkobling (celle fra tilkoblingsmatrisen) beregnes for hver gruppe. Deretter vil forbindelser med mindre enn 500 strømlinjer (gruppegjennomsnitt) bli forkastet for å utelukke svake forbindelser, som resultatene kan være upålitelige for, fra videre analyse.

I tilfellet med funksjonelle hviletilstands-tilkoblingsmatriser, vil en lignende avvisning av ikke-viktige forbindelser velges, forbindelser med absolutt Z-verdi lavere enn 0,1 er ekskludert, dvs. en Pearson-korrelasjonsverdi på r = 0,1 etter Fishers r- til-z-transformasjon.

I de to foregående tilfellene, hvis tersklene er for høye eller for lave, dvs. nesten alle forbindelsene blir avvist, eller nesten ingen forbindelser blir avvist, vil tersklene bli endret.

En modell vil bli implementert for hver av de fire analysetypene som er beskrevet i dokumentet. I hver av modellene vil den signifikante effekten av kovariatene og prediksjonsevnen til modellen ved bruk av det laveste antallet kovariater bli vurdert. For å sammenligne de ulike modellene vil Akaikes informasjonskriterium (AIC) brukes (67). Ved svært like AIC-verdier vil modellen med et lavere antall regressorer velges.

For hver av de fire analysetypene vil den prediktive modellen bli beregnet for en enkelt regressor. Regressorer med p-verdi lik eller høyere enn 0,05 i den singular prediktive modellen vil ikke videre bli vurdert å være inkludert i den endelige modellen; mens de resterende regressorene vil bli vurdert for den endelige modellen av tilsvarende type analyse.

Sammenheng mellom utvikling av MR-parametere og klinisk respons En lineær modell med blandet effekt vil bli utarbeidet ved å bruke samme strategi som ble brukt for analysen av endring i månedlige migrenedager og MR-parametre. For å evaluere den kliniske responsen på behandlingen, vil en dikotomisk variabel som viser positiv eller negativ respons på behandlingen brukes, i stedet for endring i månedlige migrenedager.

Positiv respons på behandlingen regnes som 50 % reduksjon i antall månedlige migrenedager.

Analyse av eksplorative variabler Den endelige modellen brukt i analysen av sammenhengen mellom de ulike MR-parametrene og endring i månedlige migrenedager vil bli brukt. Variabelen som representerer endringen i månedlige migrenedager vil bli erstattet av endringen i månedlige intense hodepinedager, i månedlige dager med akuttbehandlingsmedisin.

Ved respons på behandling vil den samme endelige modellen fra analysen av klinisk respons ansett som 50 % reduksjon i antall månedlige migrenedager brukes. Respons på behandling, i dette tilfellet, vil være representert ved reduksjon på 75 %, 100 % og 30 % av månedlige migrenedager.

Analyse av uønskede hendelser Kategoriske uønskede hendelser vil bli sammenlignet med Fishers eksakte test. En p-verdi < 0,05 vil anses som statistisk signifikant.