FreMRI 研究：使用 Fremanezumab 治疗偏头痛患者的高级 MRI (FreMRI)

Fremanezumab 是一种靶向降钙素 C 反应肽 (CGRP) 的单克隆抗体，已被证明可有效治疗阵发性和慢性偏头痛。 由于药物的分子量，它不会穿过血脑屏障，在外周发挥作用。

偏头痛患者的灰质和白质发生变化，可以通过磁共振成像 (MRI) 进行评估。

在本研究中，我们的目的是评估接受 Fremanezumab 治疗的患者在治疗开始 12 周后与基线相比是否存在 MRI 变化。

受试者数量：87 名患者。 每个受试者的研究持续时间 每个患者的研究持续时间将为 8 个月。

学习程序：

在第一次访视（筛选访视）中，患者将收到研究的详细说明并签署知情同意书。 将审查纳入-排除标准，并评估生命体征、一般和神经系统检查。 患者将收到头痛日记并接受使用培训。

首次 MRI 扫描将在注射 Fremanezumab 之前的 0-14 天内进行。

患者将每月额外进行四次医院就诊。 每次访视期间，将询问是否发生任何不良事件；将分析临床情况并给予 Fremanezumab。 访视将在第 0、4 和 8 周进行。 最后一次访视将在 12 周后进行，不注射 Fremanezumab。

第二次 MRI 将在第一次注射 Fremanezumab 后 12 ± 1 周进行。

干涉：

MRI 采集 图像将在发作间期采集，即距上次偏头痛发作至少 24 小时。 高分辨率 3D T1 加权、扩散加权和静息态功能 MRI 数据将使用飞利浦 Achieva 3T MRI 装置（飞利浦医疗保健公司，贝斯特，荷兰）在 MRI 设施中采集，该装置配有 32 通道头部线圈。巴利亚多利德大学（西班牙巴利亚多利德）。

对于解剖 T1 加权图像，将使用以下采集参数：Turbo Field Echo (TFE) 序列，重复时间 (TR) = 8.1 ms，回波时间 (TE) = 3.7 ms，翻转角度 = 8°，256 x 256矩阵大小，1 x 1 x 1 mm3 空间分辨率和覆盖整个大脑的 170 个矢状切片。

将使用以下参数获得扩散加权图像 (DWI)：TR = 9000 ms，TE = 86 ms，翻转角 = 90°，61 个梯度方向，具有相反相位编码方向的两个基线体积，b 值 = 1000 s/ mm2、128 x 128 矩阵尺寸、2 x 2 x 2 mm3 空间分辨率和覆盖整个大脑的 66 个轴向切片。

将使用以下参数采集静息态功能 MRI (rs-fMRI)：TR = 3000 ms、TE = 30 ms、翻转角 = 80°、80 x 80 矩阵大小、3 x 3 x 4 mm3 空间分辨率、35轴向切片覆盖整个大脑和 197 个体积。 在此采集过程中，患者将闭上眼睛但保持清醒。

所有扫描都将在同一会话期间采集，从 T1 加权扫描开始，然后是扩散加权扫描，最后是 rs-fMRI 扫描。 单个受试者的总采集时间约为 28 分钟，分为以下时间段：T1 加权扫描 6 分钟，扩散加权扫描 12 分钟，rs-fMRI 扫描 10 分钟。 如果考虑到患者准备、获取文件和知情同意书，整个过程大约需要50-70分钟。

图像处理 T1加权形态测量参数将处理MRI图像以获得皮质曲率、皮质厚度、灰质体积和不同灰质区域的表面积。

将从 Desikan-Killiany 图集获得所有 84 个灰质区域的灰质体积（Reuter 等，2012）。 此外，还将计算图集中 68 个皮质区域的皮质曲率、皮质厚度和面积。

DWI 处理 DWI 将被处理以进行两种类型的分析：基于束的空间统计 (TBSS) 和结构连接组学。

在两个处理流程开始之前，将对 DWI 数据实施不同的预处理程序。 扩散加权图像将使用 MRtrix (www.mrtrix.org) 的“dwidenoise”工具进行去噪， 使用 MRtrix 的“dwipreproc”工具校正涡流、运动和 B0 场不均匀性，并使用 MRtrix 的“dwibias Correct”工具和“-fast”选项校正 B1 场不均匀性。

将获得来自扩散张量成像的四个扩散描述符：分数各向异性（FA）、平均扩散率（MD）、径向扩散率（RD）和轴向扩散率（AD）。 我们还将使用非基于扩散张量的度量，例如返回原点概率 (RTOP)，它比 MD 更好地反映细胞结构和限制。

DWI 数据经过预处理后，将使用 MRtrix 中的“dwi2mask”工具生成每个图像的全脑掩模，接下来将使用 FSL 中的“dtifit”工具估计每个体素的扩散张量，同时获得 FA、MD和AD地图。 RD 将通过获取第二个和第三个特征值的平均值来手动计算，这也将在之前使用“dtifit”计算。 RTOP 将使用称为“使用减少收购的明显措施”(AMURA) 的方法进行估算。

结构连接组学 结构连接性分析将使用 T1 加权处理流程的分割结果。

将实施解剖约束纤维束成像（ACT）。 此前，将使用 MRtrix 的“5ttgen”工具从 T1 加权图像中获得每个受试者的五组织类型 (5TT) 分割图像，以获得适合 ACT 的图像。 5TT 图像和 FreeSurfer 的自动分割将很快使用 FSL 的 FLIRT 工具注册到 FA 图像。

最后，将根据滤波后的纤维束成像输出和注册的皮质分割体积来计算结构连接矩阵。 84 × 84 连接矩阵，对应于 Desikan-Killiany 图集中的 84 个皮质和皮质下区域，将使用平均 FA 和每个连接中的流线数量作为连接组度量来获得。 以这种方式构建的连通性矩阵是对称的，因此仅使用每个矩阵的一半进行进一步分析。

由于采用了纤维束成像方法，流线可能在属于 Desikan-Killiany 图谱中同一灰质区域的不同点处开始和结束。 因此，这些连接（“自连接”）也将包含在分析中。

fMRI 处理 fMRI 处理流程将在软件 CONN 中完全实现。 首先，将实施一些预处理步骤。 fMRI 体积将被重新对齐和展开，以估计和纠正对象的运动。 为了识别异常值，将实施基于 ARtifact 检测工具 (ART) 的异常值检测算法。 然后，fMRI 体积将使用刚体变换直接与相应的结构体积（T1 加权图像）进行配准。 T1 加权图像将被分割以检测不同类型的组织，即灰质、白质和脑脊液 (CSF)。

最后，将考虑全脑区域到区域的连接，使用来自每个受试者的 Desikan-Killiany 图谱的 84 个皮质和皮质下区域作为感兴趣区域，计算每个案例的功能连接矩阵。 矩阵将包含来自 Fisher 的 r 到 z 变换的 Z 值。

安全变量 将根据报告的不良事件评估安全性和副作用，这些不良事件包括患者自发的和研究访问期间系统分析的不良事件。 入组前将进行生命体征（血压、脉搏、体温和呼吸频率）、体格检查和 12 导联心电图检查。 任何不良事件或局部注射部位反应的存在都将得到系统解决。 哥伦比亚自杀严重程度评定量表将评估基线的自杀意念和行为。

统计分析 参数随时间的演变以及每个参数与每月偏头痛天数变化的关系，即形态（灰质）参数、扩散描述符（白质）、结构连接性和静息态功能连接性，将评估纵向演变。

为了分析结构连接矩阵，首先，将为每个组计算每个连接（连接矩阵中的单元）中流线的平均数量。 接下来，将丢弃少于 500 条流线（组平均值）的连接，以便从进一步分析中排除结果可能不可靠的弱连接。

在功能性静息态连接矩阵的情况下，将选择类似的非重要连接拒绝，绝对 Z 值低于 0.1 的连接被排除，即遵循 Fisher 的 r- 的皮尔逊相关值 r = 0.1 to-z 变换。

在前两种情况下，如果阈值太高或太低，即几乎所有连接被拒绝，或者几乎没有连接被拒绝，则阈值将被改变。

将为文档中描述的四种分析类型中的每一种实施一个模型。 在每个模型中，将考虑协变量的显着影响以及使用最少数量协变量的模型的预测能力。 为了比较不同的模型，将使用 Akaike 信息准则 (AIC) (67)。 在 AIC 值非常相似的情况下，将选择回归量较少的模型。

对于四种类型的分析中的每一种，都将为单个回归量计算预测模型。 奇异预测模型中 p 值等于或高于 0.05 的回归变量将不会被进一步考虑包含在最终模型中；而其余的回归量将被考虑用于相应类型分析的最终模型。

MRI 参数演变与临床反应之间的关系 将使用与分析每月偏头痛天数和 MRI 参数变化相同的策略来准备线性混合效应模型。 为了评估对治疗的临床反应，将使用显示对治疗的阳性或阴性反应的二分变量，而不是每月偏头痛天数的变化。

对治疗的积极反应被认为是每月偏头痛天数减少 50%。

探索性变量分析 将使用用于分析不同 MRI 参数与每月偏头痛天数变化之间关系的最终模型。 代表每月偏头痛天数变化的变量将被每月剧烈头痛天数（即每月急性治疗药物天数）的变化所取代。

在对治疗有反应的情况下，将使用临床反应分析中相同的最终模型，即每月偏头痛天数减少 50%。 在这种情况下，对治疗的反应将表现为每月偏头痛天数减少 75%、100% 和 30%。

不良事件分析 分类不良事件将使用费舍尔精确检验进行比较。 p 值 < 0.05 将被视为具有统计显着性。