FreMRI 연구: Fremanezumab으로 치료받은 편두통 환자에 대한 고급 MRI (FreMRI)

프레마네주맙은 칼시토닌 C-반응성 펩타이드(CGRP)를 표적으로 하는 단일클론항체로 간헐성 및 만성 편두통 치료에 효과적인 것으로 입증됐다. 약물의 분자량으로 인해 혈액뇌관문을 통과하지 못하고 말초적으로 작용합니다.

편두통 환자는 자기공명영상(MRI)으로 평가할 수 있는 회백질과 백질의 변화를 보여줍니다.

본 연구에서는 치료 시작 12주 후 Fremanezumab으로 치료받은 환자의 MRI 변화 유무를 기준선과 비교하여 평가하는 것을 목표로 합니다.

대상자 수: 환자 87명. 피험자당 연구 기간 환자당 연구 기간은 8개월입니다.

연구 절차:

첫 번째 방문인 스크리닝 방문에서 환자는 연구에 대한 자세한 설명을 듣고 사전 동의서에 서명하게 됩니다. 포함-배제 기준을 검토하고 활력징후 평가, 일반 및 신경학적 검사를 실시합니다. 환자는 두통 일기를 받고 사용법에 대한 교육을 받게 됩니다.

첫 번째 MRI 스캔은 Fremanezumab 주사 전 0-14일 이내에 획득됩니다.

환자는 4개월에 한 번씩 추가로 병원을 방문하게 됩니다. 방문할 때마다 부작용 발생 여부를 조사합니다. 임상 상황을 분석한 후 프레마네주맙을 투여하게 됩니다. 방문은 0주차, 4주차, 8주차에 수행됩니다. 마지막 방문은 프레마네주맙 주사 없이 12주 후에 수행됩니다.

두 번째 MRI는 첫 번째 프레마네주맙 주사 후 12±1주 후에 촬영됩니다.

간섭:

MRI 획득 영상은 마지막 편두통 발작 후 최소 24시간으로 정의되는 간극 기간 동안 획득됩니다. 고해상도 3D T1 강조, 확산 강조 및 휴식 상태 기능 MRI 데이터는 MRI 시설의 32채널 헤드 코일이 있는 Philips Achieva 3T MRI 장치(Philips Healthcare, Best, The Holland)를 사용하여 수집됩니다. Universidad de Valladolid (스페인 바야돌리드).

해부학적 T1 강조 이미지의 경우 다음 획득 매개변수가 사용됩니다: 터보 필드 에코(TFE) 시퀀스, 반복 시간(TR) = 8.1ms, 에코 시간(TE) = 3.7ms, 플립 각도 = 8°, 256 x 256 매트릭스 크기, 1 x 1 x 1 mm3의 공간 해상도 및 전체 뇌를 덮는 170개의 시상면 슬라이스.

DWI(확산 강조 이미지)는 다음 매개변수를 사용하여 얻습니다: TR = 9000ms, TE = 86ms, 뒤집기 각도 = 90°, 61 경사 방향, 반대 위상 인코딩 방향을 갖는 2개의 기준 볼륨, b-값 = 1000s/ mm2, 128 x 128 매트릭스 크기, 2 x 2 x 2 mm3의 공간 해상도 및 전체 뇌를 덮는 66개의 축 슬라이스.

휴식 상태 기능 MRI(rs-fMRI)는 다음 매개변수를 사용하여 획득됩니다: TR = 3000 ms, TE = 30 ms, 플립 각도 = 80°, 80 x 80 매트릭스 크기, 3 x 3 x 4 mm3 공간 분해능, 35 뇌 전체를 덮는 축 슬라이스와 197권. 이 획득 동안 환자는 눈을 감았지만 깨어 있는 상태를 유지합니다.

T1 강조 스캔부터 시작하여 확산 강조 스캔, rs-fMRI 스캔으로 끝나는 모든 스캔이 동일한 세션 동안 수집됩니다. 단일 피험자에 대한 총 획득 시간은 약 28분이며, T1 강조 스캔의 경우 6분, 확산 강조 스캔의 경우 12분, rs-fMRI 스캔의 경우 10분으로 나뉩니다. 환자 준비, 문서 확보 및 동의서 양식을 고려하면 전체 과정은 약 50~70분 정도 소요됩니다.

영상 처리 T1 강조 형태학적 매개변수 MRI 영상은 피질 곡률, 피질 두께, 회백질 부피, 다양한 회백질 영역의 표면적을 얻기 위해 처리됩니다.

Desikan-Killiany 지도(Reuter et al., 2012)의 모든 84개 회백질 영역에 대해 회백질 부피를 얻을 수 있습니다. 또한 피질 영역인 아틀라스의 68개 영역에 대해 피질 곡률, 피질 두께 및 면적이 계산됩니다.

DWI 처리 DWI는 두 가지 유형의 분석, 즉 TBSS(Tract-Based Spatial Statistics)와 구조적 연결학(structural connectomics)을 수행하도록 처리됩니다.

두 처리 파이프라인이 시작되기 전에 DWI 데이터에 대한 다양한 전처리 절차가 구현됩니다. MRtrix(www.mrtrix.org)의 "dwidenoise" 도구를 사용하여 확산 강조 이미지의 노이즈를 제거합니다. MRtrix의 "dwipreproc" 도구를 사용하여 와전류, 모션 및 B0 필드 불균일성이 수정되었으며, MRtrix의 "-fast" 옵션이 있는 "dwibiascordirect" 도구를 사용하여 수정된 B1 필드 불균일성이 있습니다.

Diffusion Tensor Imaging에서는 FA(분비 이방성), MD(평균 확산도), RD(방사형 확산도) 및 AD(축 확산도)라는 4가지 확산 설명자가 얻어집니다. 또한 MD보다 세포성 및 제한 사항을 더 잘 반영하는 RTOP(원점 복귀 확률)와 같이 확산 텐서에 기반하지 않은 측정값을 사용할 것입니다.

DWI 데이터가 전처리되면 MRtrix의 "dwi2mask" 도구를 사용하여 각 이미지에 대한 전체 뇌 마스크가 생성되고, 다음으로 FSL의 "dtifit" 도구를 사용하여 각 복셀의 확산 텐서가 추정되고 FA, MD도 얻습니다. 그리고 AD맵. RD는 이전에 "dtifit"으로 계산된 두 번째 및 세 번째 고유값의 평균을 구하여 수동으로 계산됩니다. RTOP는 "AMURA(감소된 획득을 사용한 명백한 측정)"라는 방법을 사용하여 추정됩니다.

구조적 연결성 구조적 연결성 분석은 T1 가중치 처리 파이프라인의 분할 결과를 사용합니다.

해부학적 제약이 있는 트랙토그래피(ACT)가 구현됩니다. 이전에는 ACT에 적합한 이미지를 얻기 위해 MRtrix의 "5ttgen" 도구를 사용하여 T1 강조 이미지에서 각 피험자에 대한 5TT(5조직 유형) 분할 이미지를 얻었습니다. 5TT 이미지와 FreeSurfer의 자동 구획은 FSL의 FLIRT 도구를 사용하여 FA 이미지에 초기에 등록됩니다.

마지막으로, 구조적 연결 매트릭스는 필터링된 tractography 출력과 등록된 피질 분할 볼륨에서 계산됩니다. Desikan-Killiany 아틀라스의 84개 피질 및 피질하 영역에 해당하는 84 × 84 연결 매트릭스는 평균 FA와 각 연결의 유선형 수를 커넥톰 측정항목으로 사용하여 얻습니다. 이러한 방식으로 구성된 연결 매트릭스는 대칭이므로 각 매트릭스의 절반만 추가 분석에 사용됩니다.

사용된 tractography 방법으로 인해 Desikan-Killiany 지도책과 동일한 회백질 영역에 속하는 서로 다른 지점에서 유선이 시작하고 끝나는 것이 가능합니다. 이러한 이유로 이러한 연결("자체 연결")도 분석에 포함됩니다.

fMRI 처리 fMRI 처리 파이프라인은 소프트웨어 CONN에서 완전히 구현됩니다. 첫째, 일부 전처리 단계가 구현됩니다. fMRI 볼륨은 피사체의 움직임을 추정하고 수정하기 위해 재정렬되고 변형되지 않습니다. 이상값을 식별하기 위해 ARtifact 감지 도구(ART) 기반 이상값 감지 알고리즘이 구현됩니다. 그런 다음 fMRI 볼륨은 강체 변환을 사용하여 해당 구조 볼륨(T1 강조 이미지)에 직접 등록됩니다. T1 강조 이미지는 다양한 유형의 조직, 즉 회백질, 백질 및 뇌척수액(CSF)을 감지하기 위해 분할됩니다.

마지막으로, 각 주제의 Desikan-Killiany 지도책의 84개 피질 및 피질하 영역을 관심 영역으로 사용하여 전체 뇌 영역 간 연결을 고려하여 각 사례에 대한 기능적 연결 매트릭스를 계산합니다. 행렬에는 Fisher의 r-z 변환의 Z 값이 포함됩니다.

안전성 변수 안전성과 부작용은 보고된 이상반응에 따라 환자가 자발적으로 평가하고 연구 방문 중에 체계적으로 분석하여 평가할 것입니다. 등록 전에 활력 징후(혈압, 맥박, 체온 및 호흡수), 신체 검사 및 12-리드 심전도 검사를 실시합니다. 부작용이나 국소 주사 부위 반응의 존재 여부는 체계적으로 해결됩니다. 컬럼비아-자살 심각도 평가 척도는 기준선에서 자살 생각과 행동을 평가합니다.

통계 분석 각 매개변수(예: 형태계측(회백질) 매개변수, 확산 설명자(백질), 구조적 연결성 및 휴지기 기능적 연결성)에 대한 월별 편두통 일수 변화와 시간의 매개변수 진화 및 종단적 진화가 평가됩니다. .

n 구조적 연결 행렬을 분석하기 위해 먼저 각 연결(연결 행렬의 셀)의 평균 유선 수를 각 그룹에 대해 계산합니다. 다음으로, 결과를 신뢰할 수 없는 약한 연결을 추가 분석에서 제외하기 위해 500개 미만의 유선(그룹 평균)이 있는 연결이 삭제됩니다.

기능적 휴지 상태 연결 행렬의 경우 중요하지 않은 연결에 대한 유사한 거부가 선택되고 절대 Z 값이 0.1보다 낮은 연결은 제외됩니다. 즉, Fisher의 r에 따른 r = 0.1의 Pearson 상관 값입니다. to-z 변환.

이전 두 경우에서 임계값이 너무 높거나 너무 낮은 경우, 즉 거의 모든 연결이 거부되거나 거부된 연결이 거의 없는 경우 임계값이 변경됩니다.

문서에 설명된 네 가지 분석 유형 각각에 대해 모델이 구현됩니다. 각 모델에서 공변량의 유의미한 효과와 가장 적은 수의 공변량을 사용한 모델의 예측 능력이 고려됩니다. 다양한 모델을 비교하기 위해 AIC(Akaike's Information Criterion)가 사용됩니다(67). AIC 값이 매우 유사한 경우 회귀 변수 수가 더 적은 모델이 선택됩니다.

네 가지 분석 유형 각각에 대해 예측 모델은 단일 회귀 변수에 대해 계산됩니다. 단일 예측 모델에서 p-값이 0.05 이상인 회귀 변수는 최종 모델에 포함되는 것으로 더 이상 고려되지 않습니다. 나머지 회귀 변수는 해당 분석 유형의 최종 모델로 고려됩니다.

MRI 매개변수 진화와 임상 반응 사이의 관계 월별 편두통 일수 및 MRI 매개변수의 변화 분석에 사용된 것과 동일한 전략을 사용하여 선형 혼합 효과 모델을 준비할 것입니다. 치료에 대한 임상 반응을 평가하기 위해 월별 편두통 일수 변화 대신 치료에 대한 긍정적 또는 부정적 반응을 나타내는 이분형 변수가 사용됩니다.

치료에 대한 긍정적인 반응은 월간 편두통 일수가 50% 감소한 것으로 간주됩니다.

탐색변수 분석 다양한 MRI 변수와 월간 편두통 일수 변화 간의 관계 분석에 사용된 최종 모델을 사용한다. 월간 편두통 일수의 변화를 나타내는 변수는 월별 급성 치료 약물 투여 일수에서 월간 극심한 두통 일수의 변화로 대체됩니다.

치료에 대한 반응의 경우, 월간 편두통 일수 50% 감소로 간주되는 임상 반응 분석의 동일한 최종 모델을 사용합니다. 이 경우 치료에 대한 반응은 월간 편두통 일수가 75%, 100%, 30% 감소하는 것으로 나타납니다.

부작용 분석 범주형 부작용은 Fisher의 정확한 테스트를 사용하여 비교됩니다. p-값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.