Исследование FreMRI: расширенная МРТ у пациентов с мигренью, получавших фреманезумаб (FreMRI)

Фреманезумаб представляет собой моноклональное антитело, нацеленное на кальцитонин С-реактивный пептид (CGRP), которое доказало свою эффективность при лечении эпизодической и хронической мигрени. Благодаря молекулярной массе препарат не должен проникать через гематоэнцефалический барьер, действуя периферически.

У пациентов с мигренью наблюдаются изменения серого и белого вещества, которые можно оценить с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).

В настоящем исследовании мы стремимся оценить наличие изменений на МРТ у пациентов, получавших фреманезумаб, через 12 недель после начала лечения по сравнению с исходным уровнем.

Количество субъектов: 87 пациентов. Продолжительность исследования на одного субъекта. Продолжительность исследования на одного пациента составит 8 месяцев.

Процедуры исследования:

Во время первого визита, скринингового визита, пациенты получат подробное объяснение исследования и подпишут форму информированного согласия. Будут рассмотрены критерии включения-исключения и проведена оценка жизненно важных показателей, общее и неврологическое обследование. Пациенты получат дневник головной боли и будут обучены его использованию.

Первое МРТ-сканирование будет выполнено в течение 0–14 дней до инъекции фреманезумаба.

Пациенты будут дополнительно посещать больницу четыре раза в месяц. Во время каждого визита будет проверяться возникновение каких-либо нежелательных явлений; Клиническая ситуация будет проанализирована и назначен Фреманезумаб. Посещения будут проводиться на 0, 4 и 8 неделе. Последний визит будет проведен через 12 недель без инъекции Фреманезумаба.

Вторая МРТ будет сделана через 12 ± 1 неделю после первой инъекции Фреманезумаба.

Вмешательство:

Получение МРТ. Изображения будут получены в межприступные периоды, определяемые как минимум 24 часа с момента последнего приступа мигрени. Данные 3D Т1-взвешенной, диффузионно-взвешенной и функциональной МРТ высокого разрешения в состоянии покоя будут получены с использованием аппарата МРТ Philips Achieva 3T (Philips Healthcare, Бест, Нидерланды) с 32-канальной головной катушкой в ​​отделении МРТ в Университет Вальядолида (Вальядолид, Испания).

Для анатомических T1-взвешенных изображений будут использоваться следующие параметры сбора данных: последовательность Turbo Field Echo (TFE), время повторения (TR) = 8,1 мс, время эхо-сигнала (TE) = 3,7 мс, угол поворота = 8°, 256 x 256 размер матрицы, пространственное разрешение 1 х 1 х 1 мм3 и 170 сагиттальных срезов, покрывающих весь мозг.

Диффузионно-взвешенные изображения (DWI) будут получены с использованием следующих параметров: TR = 9000 мс, TE = 86 мс, угол поворота = 90°, 61 направление градиента, два базовых объема с противоположным направлением кодирования фазы, значение b = 1000 с/ мм2, размер матрицы 128 x 128, пространственное разрешение 2 x 2 x 2 мм3 и 66 аксиальных срезов, покрывающих весь мозг.

Функциональная МРТ в состоянии покоя (rs-fMRI) будет выполнена со следующими параметрами: TR = 3000 мс, TE = 30 мс, угол поворота = 80°, размер матрицы 80 x 80, пространственное разрешение 3 x 3 x 4 мм3, 35 аксиальные срезы, охватывающие весь мозг и 197 томов. Во время этого исследования пациент закроет глаза, но останется в сознании.

Все сканы будут получены в течение одного сеанса, начиная с Т1-взвешенного сканирования, за которым следует диффузионно-взвешенное сканирование и заканчивая сканированием rs-fMRI. Общее время сбора данных для одного субъекта составляет примерно 28 минут, разделенных на следующие периоды времени: шесть минут для T1-взвешенного сканирования, 12 минут для диффузионно-взвешенного сканирования и 10 минут для rs-fMRI-сканирования. Если учесть подготовку пациента, получение документов и формы информированного согласия, то весь процесс займет около 50-70 минут.

Обработка изображений Т1-взвешенные морфометрические параметры. МРТ-изображения будут обработаны для получения кривизны коры, толщины коры, объема серого вещества и площади поверхности различных областей серого вещества.

Объем серого вещества будет получен для всех 84 областей серого вещества из атласа Дезикана-Киллиани (Reuter et al., 2012). Кроме того, корковая кривизна, толщина и площадь коры будут рассчитаны для 68 областей атласа, которые являются кортикальными областями.

Обработка DWI DWI будет обрабатываться для выполнения двух типов анализа: пространственная статистика на основе участков (TBSS) и структурная коннектомика.

Перед началом обоих конвейеров обработки данных DWI будут реализованы различные процедуры предварительной обработки. Изображения, взвешенные по диффузии, будут очищены от шума с помощью инструмента «dwidenoise» от MRtrix (www.mrtrix.org). вихревые токи, движение и неоднородность поля B0 исправлены с помощью инструмента «dwipreproc» от MRtrix, а неоднородность поля B1 исправлена ​​с помощью инструмента «dwibiascorrect» с опцией «-fast» от MRtrix.

С помощью диффузионно-тензорной визуализации будут получены четыре дескриптора диффузии: фракционная анизотропия (FA), средняя диффузия (MD), радиальная диффузия (RD) и осевая диффузия (AD). Мы также будем использовать меры, не основанные на тензоре диффузии, такие как вероятность возврата к исходному состоянию (RTOP), которая отражает клеточность и ограничения лучше, чем MD.

После предварительной обработки данных DWI с помощью инструмента «dwi2mask» от MRtrix будет создана полная маска мозга для каждого изображения, а затем будут оценены тензоры диффузии в каждом вокселе с помощью инструмента «dtifit» от FSL, а также получены FA, MD. и карты AD. RD будет рассчитан вручную путем получения среднего значения второго и третьего собственных значений, которые также будут предварительно рассчитаны с помощью «dtifit». RTOP будет оцениваться с использованием метода «Очевидные показатели с использованием сокращенных закупок» (AMURA).

Структурная коннектомика. При анализе структурной связности будут использоваться результаты сегментации из конвейера обработки, взвешенного по Т1.

Будет реализована анатомически-ограниченная трактография (ACT). Ранее сегментированные изображения пяти типов тканей (5TT) для каждого субъекта будут получены из T1-взвешенных изображений с использованием инструмента «5ttgen» от MRtrix, чтобы иметь подходящие изображения для ACT. Изображение 5TT и автоматизированная парцелляция от FreeSurfer будут заранее зарегистрированы в изображении FA с помощью инструмента FLIRT от FSL.

Наконец, матрицы структурных связей будут рассчитаны на основе отфильтрованных результатов трактографии и зарегистрированных объемов сегментации коры. Матрицы связности 84 × 84, соответствующие 84 корковым и подкорковым областям из атласа Дезикана-Киллиани, будут получены с использованием средней FA и количества линий тока в каждом соединении в качестве метрик коннектома. Матрицы связности, построенные таким образом, симметричны, поэтому для дальнейшего анализа будет использована только половина каждой матрицы.

Благодаря использованному методу трактографии возможно, что линии тока начинаются и заканчиваются в разных точках, принадлежащих одной и той же области серого вещества атласа Дезикана-Киллиани. По этой причине эти связи («самосвязи») также будут включены в анализ.

Обработка фМРТ Конвейер обработки фМРТ будет полностью реализован в программном обеспечении CONN. Во-первых, будут реализованы некоторые этапы предварительной обработки. Объемы фМРТ будут выровнены и развернуты для оценки и коррекции движения объекта. Для выявления выбросов будет реализован алгоритм обнаружения выбросов на основе ARTifact Detection Tools (ART). Затем объемы фМРТ будут напрямую сопоставлены с соответствующими структурными объемами (Т1-взвешенными изображениями) с использованием преобразования твердого тела. Т1-взвешенные изображения будут сегментированы для обнаружения различных типов тканей, то есть серого вещества, белого вещества и спинномозговой жидкости (СМЖ).

Наконец, матрица функциональной связи для каждого случая будет рассчитана с учетом связей между регионами всего мозга с использованием 84 корковых и подкорковых областей из атласа Дезикана-Киллиани у каждого субъекта в качестве областей интереса. Матрицы будут содержать Z-значения из преобразования Фишера r-to-z.

Переменные безопасности. Безопасность и побочные эффекты будут оцениваться на основании сообщений о нежелательных явлениях, полученных как спонтанно пациентами, так и систематически анализируемых во время исследовательских визитов. Перед включением в программу будут проведены жизненно важные показатели (кровяное давление, пульс, температура и частота дыхания), физическое обследование и электрокардиография в 12 отведениях. Присутствие каких-либо нежелательных явлений или местных реакций в месте инъекции будет систематически учитываться. Колумбийская шкала оценки тяжести самоубийств позволит оценить суицидальные мысли и поведение на исходном уровне.

Статистический анализ. Будет оценена эволюция параметров во времени и взаимосвязь с изменением числа дней с мигренью в месяц для каждого из параметров, т.е. морфометрические параметры (серое вещество), дескрипторы диффузии (белое вещество), структурная связность и функциональная связность в состоянии покоя, продольная эволюция. .

Для анализа структурных матриц связности сначала для каждой группы будет рассчитано среднее число линий тока в каждой связи (ячейке матрицы связности). Далее связи с числом линий тока менее 500 (среднее по группе) будут отброшены, чтобы исключить из дальнейшего анализа слабые связи, для которых результаты могут быть недостоверными.

В случае функциональных матриц связности в состоянии покоя будет выбран аналогичный отказ от неважных связей, исключаются соединения с абсолютным значением Z ниже 0,1, т. е. значение корреляции Пирсона r = 0,1 в соответствии с r- Фишера. преобразование to-z.

В предыдущих двух случаях, если пороги слишком высоки или слишком низки, т. е. отклонены почти все соединения или почти ни одно соединение не отклонено, пороги будут изменены.

Модель будет реализована для каждого из четырех типов анализа, описанных в документе. В каждой из моделей будет учитываться значительный эффект ковариат и прогностическая способность модели с использованием наименьшего количества ковариат. Для сравнения различных моделей будет использоваться информационный критерий Акаике (AIC) (67). В случае очень близких значений AIC будет выбрана модель с меньшим количеством регрессоров.

Для каждого из четырех типов анализа прогнозная модель будет рассчитываться для одного регрессора. Регрессоры со значением p, равным или превышающим 0,05 в единственной прогнозной модели, в дальнейшем не будут считаться включенными в окончательную модель; а остальные регрессоры будут рассматриваться для окончательной модели соответствующего типа анализа.

Взаимосвязь между развитием параметров МРТ и клиническим ответом. Линейная модель смешанного эффекта будет подготовлена ​​с использованием той же стратегии, которая использовалась для анализа изменений количества дней с мигренью в месяц и параметров МРТ. Для оценки клинического ответа на лечение вместо изменения количества дней с мигренью в месяц будет использоваться дихотомическая переменная, показывающая положительную или отрицательную реакцию на лечение.

Положительным ответом на лечение считается уменьшение количества дней с мигренью на 50% в месяц.

Исследовательский анализ переменных Будет использоваться окончательная модель, используемая для анализа взаимосвязи между различными параметрами МРТ и изменением количества дней с мигренью в месяц. Переменная, представляющая изменение количества дней с мигренью в месяц, будет заменена изменением числа дней с интенсивной головной болью в месяц, количества дней в месяц, в течение которых принимались препараты неотложной терапии.

В случае ответа на лечение будет использоваться та же окончательная модель анализа клинического ответа, учитывающая 50%-ное сокращение количества дней с мигренью в месяц. Ответ на лечение в этом случае будет выражаться сокращением количества дней с мигренью на 75%, 100% и 30% в месяц.

Анализ нежелательных явлений. Категориальные нежелательные явления будут сравниваться с использованием точного критерия Фишера. Значение p < 0,05 будет считаться статистически значимым.