FreMRI-studien: Avancerad MRT på migränpatienter som behandlas med Fremanezumab (FreMRI)

Fremanezumab är en monoklonal antikropp riktad mot kalcitonin C-reaktiv peptid (CGRP) som har visat sig vara effektiv vid behandling av episodisk och kronisk migrän. På grund av läkemedlets molekylvikt är det inte meningen att det ska passera blod-hjärnbarriären och agera perifert.

Patienter med migrän har visat förändringar i grå och vit substans som kan utvärderas med magnetisk resonanstomografi (MRT).

I den aktuella studien syftar vi till att utvärdera förekomsten av MRT-förändringar hos patienter som behandlats med Fremanezumab, 12 veckor efter behandlingsstart, jämfört med baslinjen.

Antal försökspersoner: 87 patienter. Studiens längd per ämne Studiens längd per patient kommer att vara 8 månader.

Studieprocedurer:

Vid det första besöket, screeningbesöket, kommer patienterna att få en detaljerad förklaring av studien och underteckna ett informerat samtycke. Inklusions-uteslutningskriterier kommer att ses över och utvärdering av vitala tecken, allmän och neurologisk undersökning kommer att göras. Patienterna kommer att få en huvudvärksdagbok och tränas i dess användning.

Den första MRT-skanningen kommer att göras inom 0-14 dagar, före Fremanezumab-injektion.

Patienterna kommer att göra fyra extra sjukhusbesök varje månad. Under varje besök kommer förekomsten av en negativ händelse att förhöras; den kliniska situationen kommer att analyseras och Fremanezumab kommer att administreras. Besök kommer att genomföras vecka 0, 4 och 8. Det sista besöket kommer att utföras efter 12 veckor, utan Fremanezumab-injektion.

Den andra MRT kommer att tas 12 ± 1 veckor efter den första Fremanezumab-injektionen.

Intervention:

MRT-insamling Bilder kommer att tas under interiktala perioder, definierade som minst 24 timmar från senaste migränanfall. Högupplösta 3D T1-viktade, diffusionsvägda och funktionella MRI-data i vilotillstånd kommer att inhämtas med hjälp av en Philips Achieva 3T MRI-enhet (Philips Healthcare, Best, Nederländerna) med en 32-kanals huvudspole i MRT-anläggningen vid Universidad de Valladolid (Valladolid, Spanien).

För de anatomiska T1-viktade bilderna kommer följande insamlingsparametrar att användas: Turbo Field Echo (TFE) sekvens, repetitionstid (TR) = 8,1 ms, ekotid (TE) = 3,7 ms, flipvinkel = 8º, 256 x 256 matrisstorlek, 1 x 1 x 1 mm3 rumslig upplösning och 170 sagittala skivor som täcker hela hjärnan.

Diffusionsviktade bilder (DWI) kommer att erhållas med hjälp av följande parametrar: TR = 9000 ms, TE = 86 ms, vändvinkel = 90º, 61 gradientriktningar, två baslinjevolymer med motsatt faskodningsriktning, b-värde = 1000 s/ mm2, 128 x 128 matrisstorlek, 2 x 2 x 2 mm3 rumslig upplösning och 66 axiella skivor som täcker hela hjärnan.

Funktionell MRT i vilotillstånd (rs-fMRI) kommer att förvärvas med följande parametrar: TR = 3000 ms, TE = 30 ms, vändvinkel = 80º, 80 x 80 matrisstorlek, 3 x 3 x 4 mm3 rumsupplösning, 35 axiella skivor som täcker hela hjärnan och 197 volymer. Under detta förvärv kommer patienten att sluta ögonen men förbli vaken.

Alla skanningar kommer att förvärvas under samma session, med början med den T1-vägda skanningen, följt av den diffusionsvägda skanningen och slutar med rs-fMRI-skanningen. Den totala inhämtningstiden för ett enskilt försöksperson är cirka 28 minuter, fördelat på följande tidsperioder: sex minuter för den T1-vägda skanningen, 12 minuter för den diffusionsvägda skanningen och 10 minuter för den rs-fMRI-skanningen. Om vi ​​överväger patientförberedelser, inhämtning av handlingar och informerat samtycke, tar hela processen cirka 50-70 minuter.

Bildbehandling T1-vägda morfometriska parametrar MRT-bilder kommer att bearbetas för att erhålla kortikal krökning, kortikal tjocklek, gråsubstansvolym och ytarea för de olika gråsubstansregionerna.

Gråsubstansvolymen kommer att erhållas för alla de 84 gråsubstansregionerna från Desikan-Killiany-atlasen (Reuter et al., 2012). Kortikal krökning, kortikal tjocklek och area kommer också att beräknas för de 68 regionerna från atlasen som är kortikala regioner.

DWI-bearbetning DWI kommer att bearbetas för att utföra två typer av analyser: Tract-Based Spatial Statistics (TBSS) och strukturell anslutning.

Före början av båda bearbetningspipelines kommer olika förbearbetningsprocedurer att implementeras på DWI-data. Diffusionsviktade bilder kommer att försvagas med hjälp av verktyget "dwidenoise" från MRtrix (www.mrtrix.org), virvelströmmar, rörelse och B0-fältinhomogenitet korrigeras, med hjälp av "dwipreproc"-verktyget från MRtrix, och B1-fältinhomogenitet korrigerats, med hjälp av verktyget "dwibiascorrect" med alternativet "-fast" från MRtrix.

Fyra diffusionsdeskriptorer från Diffusion Tensor Imaging kommer att erhållas: Fractional Anisotropy (FA), Mean Diffusivity (MD), Radiell Diffusivity (RD) och Axial Diffusivity (AD). Vi kommer också att använda mått som inte är baserade på diffusionstensorn, som sannolikheten för återgång till ursprung (RTOP), som återspeglar cellularitet och begränsningar bättre än MD.

När DWI-data har förbehandlats kommer en hel hjärnmask för varje bild att genereras med hjälp av verktyget "dwi2mask" från MRtrix och därefter kommer diffusionstensorer vid varje voxel att uppskattas med hjälp av verktyget "dtifit" från FSL, vilket också erhåller FA, MD och AD-kartor. RD kommer att beräknas manuellt genom att erhålla medelvärdet av de andra och tredje egenvärdena, vilka också tidigare kommer att beräknas med "dtifit". RTOP kommer att uppskattas med hjälp av metoden som kallas "Apparent Measures Using Reduced Acquisitions" (AMURA).

Strukturell anslutning Analysen av strukturell anslutning kommer att använda segmenteringsresultaten från T1-vägd processpipeline.

Anatomically-Constrained Tractography (ACT) kommer att implementeras. Tidigare har segmenterade bilder av fem vävnader (5TT) för varje motiv erhållits från de T1-viktade bilderna med hjälp av verktyget "5ttgen" från MRtrix för att få lämpliga bilder för ACT. 5TT-bilden och den automatiska paketeringen från FreeSurfer kommer att registreras tidigt på FA-bilden med hjälp av FLIRT-verktyget från FSL.

Slutligen kommer strukturella anslutningsmatriser att beräknas från den filtrerade traktografiutgången och de registrerade kortikala segmenteringsvolymerna. 84 × 84 anslutningsmatriser, motsvarande de 84 kortikala och subkortikala regionerna från Desikan-Killiany-atlasen, kommer att erhållas med hjälp av medelvärde FA och antalet strömlinjer i varje anslutning som kopplingsmått. Anslutningsmatriser konstruerade på detta sätt är symmetriska, så endast hälften av varje matris kommer att användas för vidare analys.

På grund av den använda traktografimetoden är det möjligt att strömlinjer börjar och slutar i olika punkter som hör till samma gråsubstansregion från Desikan-Killiany-atlasen. Av denna anledning kommer även dessa kopplingar ("self-connections") att ingå i analysen.

fMRI-bearbetning. fMRI-bearbetningspipeline kommer att implementeras fullt ut i programvaran CONN. För det första kommer några förbearbetningssteg att implementeras. fMRI-volymer kommer att justeras om och förvrängas för att uppskatta och korrigera motivets rörelse. För att identifiera extremvärden kommer ARtifact detection Tools (ART) baserad algoritm för avvikande detektering att implementeras. Sedan kommer fMRI-volymer att samregistreras direkt till motsvarande strukturella volymer (T1-viktade bilder) med hjälp av en stel kroppstransformation. T1-viktade bilder kommer att segmenteras för att detektera olika typer av vävnad, dvs grå substans, vit substans och cerebrospinalvätska (CSF).

Slutligen kommer den funktionella anslutningsmatrisen för varje fall att beräknas med hänsyn till kopplingar från hela hjärnan från region till region, med användning av de 84 kortikala och subkortikala regionerna från Desikan-Killiany-atlasen i varje ämne som intressanta regioner. Matriserna kommer att innehålla Z-värdena från Fishers r-till-z-transformation.

Säkerhetsvariabler Säkerhet och biverkningar kommer att utvärderas enligt rapporterade biverkningar, både spontant av patienter och systematiskt analyserade under studiebesök. Vitala tecken (blodtryck, puls, temperatur och andningsfrekvens), fysisk undersökning och elektrokardiografi med 12 avledningar kommer att göras före inskrivningen. Förekomst av biverkningar eller lokala reaktioner på injektionsstället kommer systematiskt att behandlas. Columbia-Suicide Severity Rating Scale kommer att bedöma självmordstankar och självmordsbeteende vid baslinjen.

Statistisk analys Parameterutveckling i tid och samband med förändring av månatliga migrändagar för var och en av parametrarna, d.v.s. morfometriska (grå substans) parametrar, diffusionsdeskriptorer (vit substans), strukturell anslutning och funktionell anslutning i vilotillstånd, longitudinell utveckling kommer att bedömas .

För att analysera de strukturella anslutningsmatriserna kommer först medelantalet strömlinjer i varje anslutning (cell från anslutningsmatrisen) att beräknas för varje grupp. Därefter kommer anslutningar med mindre än 500 strömlinjer (gruppmedelvärde) att kasseras för att utesluta svaga kopplingar, för vilka resultaten kan vara opålitliga, från vidare analys.

I fallet med funktionella vilotillståndsanslutningsmatriser kommer ett liknande förkastande av icke-viktiga anslutningar att väljas, anslutningar med ett absolut Z-värde lägre än 0,1 exkluderas, d.v.s. ett Pearson-korrelationsvärde på r = 0,1 efter Fishers r- till-z-transformation.

I de två föregående fallen, om tröskelvärdena är för höga eller för låga, dvs. nästan alla anslutningar avvisas, eller nästan inga anslutningar avvisas, kommer tröskelvärdena att ändras.

En modell kommer att implementeras för var och en av de fyra typerna av analyser som beskrivs i dokumentet. I var och en av modellerna kommer den signifikanta effekten av kovariaterna och den prediktiva förmågan hos modellen som använder det lägsta antalet kovariater att beaktas. För att jämföra de olika modellerna kommer Akaikes Information Criterion (AIC) att användas (67). Vid mycket lika AIC-värden kommer modellen med ett lägre antal regressorer att väljas.

För var och en av de fyra typerna av analys kommer den prediktiva modellen att beräknas för en enda regressor. Regressorer med p-värde lika med eller högre än 0,05 i den singular prediktiva modellen kommer inte vidare att anses inkluderas i den slutliga modellen; medan de återstående regressorerna kommer att beaktas för den slutliga modellen av motsvarande typ av analys.

Samband mellan utveckling av MR-parametrar och kliniskt svar En linjär modell med blandad effekt kommer att utarbetas med samma strategi som användes för analys av förändringar i månatliga migrändagar och MR-parametrar. För att utvärdera det kliniska svaret på behandlingen kommer en dikotomisk variabel som visar positivt eller negativt svar på behandlingen att användas, istället för förändring i månatliga migrändagar.

Positivt svar på behandlingen anses vara 50 % minskning av antalet månatliga migrändagar.

Analys av explorativa variabler Den slutliga modellen som används i analysen av sambandet mellan de olika MRT-parametrarna och förändringar i månatliga migrändagar kommer att användas. Variabeln som representerar förändringen i månatliga migrändagar kommer att ersättas av förändringen i månatliga intensiva huvudvärkdagar, i månatliga dagar med akut behandlingsmedicin.

I fallet med svar på behandlingen kommer samma slutliga modell från analysen av kliniskt svar som anses vara 50 % minskning av antalet månatliga migrändagar att användas. Svaret på behandlingen, i detta fall, kommer att representeras av en minskning med 75 %, 100 % och 30 % av månatliga migrändagar.

Analys av biverkningar Kategoriska biverkningar kommer att jämföras med Fishers exakta test. Ett p-värde < 0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikant.