Studie FreMRI: Pokročilá MRI u pacientů s migrénou léčených Fremanezumabem (FreMRI)

Fremanezumab je monoklonální protilátka cílená na kalcitonin C-reaktivní peptid (CGRP), která se ukázala jako účinná při léčbě epizodické a chronické migrény. Vzhledem k molekulové hmotnosti léčiva se nepředpokládá, že by procházelo hematoencefalickou bariérou a působilo periferně.

U pacientů s migrénou se projevily změny šedé a bílé hmoty, které lze vyhodnotit zobrazením magnetickou rezonancí (MRI).

V této studii se snažíme vyhodnotit přítomnost změn na MRI u pacientů léčených fremanezumabem 12 týdnů po zahájení léčby ve srovnání s výchozí hodnotou.

Počet subjektů: 87 pacientů. Délka studie na subjekt Délka studie na pacienta bude 8 měsíců.

Studijní postupy:

Při první návštěvě, screeningové návštěvě, obdrží pacienti podrobné vysvětlení studie a podepíší informovaný souhlas. Budou přezkoumána kritéria pro zařazení a vyloučení a bude provedeno hodnocení vitálních funkcí, celkové a neurologické vyšetření. Pacienti dostanou deník bolesti hlavy a budou proškoleni v jeho používání.

První MRI sken bude pořízen během 0-14 dnů před injekcí fremanezumabu.

Pacienti absolvují čtyři měsíční další návštěvy nemocnice. Během každé návštěvy bude zjišťován výskyt jakékoli nežádoucí příhody; bude analyzována klinická situace a bude podán Fremanezumab. Návštěvy budou probíhat v týdnech 0, 4 a 8. Poslední návštěva bude provedena po 12 týdnech bez injekce fremanezumabu.

Druhá MRI bude provedena za 12 ± 1 týden po první injekci fremanezumabu.

Zásah:

Snímání magnetickou rezonancí Snímky budou pořízeny během interiktálních období, definovaných jako nejméně 24 hodin od posledního záchvatu migrény. 3D T1 vážená, difúzně vážená a klidová funkční data MRI s vysokým rozlišením budou získána pomocí jednotky Philips Achieva 3T MRI (Philips Healthcare, Best, Nizozemsko) s 32kanálovou hlavovou cívkou v zařízení MRI v MRI. Universidad de Valladolid (Valladolid, Španělsko).

Pro anatomické T1-vážené snímky budou použity následující parametry akvizice: sekvence Turbo Field Echo (TFE), doba opakování (TR) = 8,1 ms, doba echa (TE) = 3,7 ms, úhel převrácení = 8º, 256 x 256 velikost matice, 1 x 1 x 1 mm3 prostorového rozlišení a 170 sagitálních řezů pokrývajících celý mozek.

Difuzně vážené snímky (DWI) budou získány pomocí následujících parametrů: TR = 9000 ms, TE = 86 ms, úhel převrácení = 90º, 61 směrů gradientu, dva základní objemy s opačným směrem fázového kódování, b-hodnota = 1000 s/ mm2, velikost matrice 128 x 128, prostorové rozlišení 2 x 2 x 2 mm3 a 66 axiálních řezů pokrývajících celý mozek.

Funkční MRI v klidovém stavu (rs-fMRI) bude pořízen s následujícími parametry: TR = 3000 ms, TE = 30 ms, úhel převrácení = 80º, velikost matrice 80 x 80, prostorové rozlišení 3 x 3 x 4 mm3, 35 axiální řezy pokrývající celý mozek a 197 svazků. Během této akvizice pacient zavře oči, ale zůstane vzhůru.

Všechny skeny budou pořízeny během stejné relace, počínaje skenem váženým T1, následovaným skenem váženým difuzí a konče skenem rs-fMRI. Celková doba akvizice pro jeden subjekt je přibližně 28 minut, rozdělená do následujících časových úseků: 6 minut pro sken vážený T1, 12 minut pro sken vážený difuzí a 10 minut pro sken rs-fMRI. Pokud vezmeme v úvahu přípravu pacienta, získání dokumentů a formulář informovaného souhlasu, zabere celý proces cca 50-70 minut.

Zpracování obrazu T1-vážené morfometrické parametry MRI snímky budou zpracovány za účelem získání kortikálního zakřivení, kortikální tloušťky, objemu šedé hmoty a plochy povrchu různých oblastí šedé hmoty.

Objem šedé hmoty bude získán pro všech 84 oblastí šedé hmoty z atlasu Desikan-Killiany (Reuter et al., 2012). Také kortikální zakřivení, kortikální tloušťka a plocha budou vypočteny pro 68 oblastí z atlasu, které jsou kortikálními oblastmi.

Zpracování DWI DWI bude zpracováno za účelem provedení dvou typů analýz: Tract-Based Spatial Statistics (TBSS) a strukturální konektomiky.

Před zahájením obou procesů zpracování budou na datech DWI implementovány různé procedury předzpracování. Difúzně vážené obrazy budou odšumovány pomocí nástroje "dwidenoise" od MRtrix (www.mrtrix.org), vířivé proudy, pohyb a nehomogenita pole B0 korigována pomocí nástroje "dwipreproc" od MRtrix a nehomogenita pole B1 korigována pomocí nástroje "dwibiascorrect" s možností "-fast" od MRtrix.

Budou získány čtyři difúzní deskriptory z Diffusion Tensor Imaging: frakční anizotropie (FA), střední difuzivita (MD), radiální difuzivita (RD) a axiální difuzivita (AD). Budeme také používat měření nezaložená na difuzním tenzoru, jako je pravděpodobnost návratu k původu (RTOP), která odráží celularitu a omezení lépe než MD.

Jakmile jsou data DWI předzpracována, bude pro každý snímek vygenerována maska ​​celého mozku pomocí nástroje „dwi2mask“ od MRtrix a dále budou odhadnuty tenzory difúze na každém voxelu pomocí nástroje „dtifit“ od FSL, který také získá FA, MD a AD mapy. RD se vypočítá ručně získáním střední hodnoty druhého a třetího vlastního čísla, které bude také předem vypočítáno pomocí "dtifit". RTOP bude odhadnut pomocí metody nazvané „Zjevná opatření využívající snížené akvizice“ (AMURA).

Strukturální konektomika Analýza strukturální konektivity bude využívat výsledky segmentace z T1-váženého procesního potrubí.

Bude implementována anatomicky omezená traktografie (ACT). Dříve byly snímky segmentovaného typu pěti tkání (5TT) pro každý subjekt získávány z T1 vážených snímků pomocí nástroje „5ttgen“ od MRtrix, aby byly snímky vhodné pro ACT. Obrázek 5TT a automatizovaná parcelace z FreeSurfer budou předběžně zaregistrovány do obrázku FA pomocí nástroje FLIRT od FSL.

Nakonec budou z filtrovaného traktografického výstupu a registrovaných objemů kortikální segmentace vypočteny matice strukturní konektivity. Matice konektivity 84 × 84, odpovídající 84 kortikálním a subkortikálním oblastem z atlasu Desikan-Killiany, budou získány pomocí střední FA a počtu proudnic v každém spojení jako metriky konektomů. Matice konektivity konstruované tímto způsobem jsou symetrické, takže pro další analýzu bude použita pouze polovina každé matice.

Vzhledem k použité metodě traktografie je možné, že proudnice začínají a končí v různých bodech patřících do stejné oblasti šedé hmoty z atlasu Desikan-Killiany. Z tohoto důvodu budou do analýzy zahrnuty i tyto spoje („samopřípojky“).

Zpracování fMRI Procesní potrubí fMRI bude plně implementováno v softwaru CONN. Nejprve budou implementovány některé kroky předzpracování. Objemy fMRI budou znovu zarovnány a rozevřeny, aby bylo možné odhadnout a opravit pohyb subjektu. K identifikaci odlehlých hodnot bude implementován algoritmus detekce odlehlých hodnot založený na nástrojích ARTifact detection Tools (ART). Poté budou objemy fMRI přímo registrovány do odpovídajících strukturních objemů (obrázky vážené T1) pomocí transformace rigidního těla. T1-vážené snímky budou segmentovány pro detekci různých typů tkání, tj. šedé hmoty, bílé hmoty a mozkomíšního moku (CSF).

Nakonec bude matice funkční konektivity pro každý případ vypočítána s ohledem na spojení mezi regiony celého mozku s použitím 84 kortikálních a subkortikálních oblastí z atlasu Desikan-Killiany u každého subjektu jako oblastí zájmu. Matice budou obsahovat Z-hodnoty z Fisherovy r-to-z transformace.

Bezpečnostní proměnné Bezpečnost a vedlejší účinky budou hodnoceny podle hlášených nežádoucích účinků, a to jak spontánně pacienty, tak systematicky analyzovaných během návštěv ve studii. Před zařazením do studie budou provedeny vitální funkce (krevní tlak, puls, teplota a frekvence dýchání), fyzikální vyšetření a 12svodová elektrokardiografie. Přítomnost jakékoli nežádoucí příhody nebo lokální reakce v místě vpichu bude systematicky řešena. Columbia-Suicide Severity Rating Scale bude hodnotit sebevražedné myšlenky a chování na začátku.

Statistická analýza Vývoj parametrů v čase a vztah se změnou v měsíčních dnech migrény pro každý z parametrů, tj. morfometrické (šedá hmota) parametry, difúzní deskriptory (bílá hmota), strukturální konektivita a funkční konektivita v klidovém stavu, longitudinální vývoj bude hodnocen .

Aby bylo možné analyzovat strukturní matice konektivity, nejprve bude pro každou skupinu vypočítán průměrný počet proudnic v každém připojení (buňka z matice konektivity). Dále budou spojení s méně než 500 proudnicemi (průměr skupiny) vyřazena, aby se z další analýzy vyloučila slabá spojení, u kterých by výsledky mohly být nespolehlivé.

V případě funkčních matic konektivity v klidovém stavu bude zvoleno podobné odmítnutí nedůležitých spojení, vyloučena jsou spojení s absolutní Z-hodnotou nižší než 0,1, tj. hodnota Pearsonovy korelace r = 0,1 podle Fisherova r- to-z transformace.

V předchozích dvou případech, pokud jsou prahové hodnoty příliš vysoké nebo příliš nízké, tj. jsou odmítnuta téměř všechna připojení nebo nejsou odmítnuta téměř žádná připojení, prahové hodnoty se změní.

Pro každý ze čtyř typů analýz popsaných v dokumentu bude implementován model. V každém z modelů bude uvažován významný vliv kovariát a prediktivní schopnost modelu využívajícího nejnižší počet kovariát. K porovnání různých modelů bude použito Akaikeho informační kritérium (AIC) (67). V případě velmi podobných hodnot AIC bude zvolen model s nižším počtem regresorů.

Pro každý ze čtyř typů analýzy bude prediktivní model vypočítán pro jeden regresor. Regresory s p-hodnotou rovnou nebo vyšší než 0,05 v singulárním prediktivním modelu nebudou dále považovány za zahrnuté do konečného modelu; zatímco zbývající regresory budou uvažovány pro konečný model odpovídajícího typu analýzy.

Vztah mezi vývojem parametrů MRI a klinickou odpovědí Bude připraven lineární model se smíšeným efektem za použití stejné strategie, která byla použita pro analýzu změny měsíčních dnů migrény a parametrů MRI. K vyhodnocení klinické odpovědi na léčbu bude použita dichotomická proměnná ukazující pozitivní nebo negativní odpověď na léčbu namísto změny měsíčních dnů migrény.

Pozitivní odpověď na léčbu je považována za 50% snížení počtu měsíčních dní migrény.

Analýza explorativních proměnných Bude použit konečný model použitý při analýze vztahu mezi různými parametry MRI a změnou počtu dnů migrény za měsíc. Proměnná představující změnu měsíčních dnů migrény bude nahrazena změnou měsíčních dnů intenzivních bolestí hlavy, měsíčních dnů akutní léčby medikací.

V případě odpovědi na léčbu bude použit stejný konečný model z analýzy klinické odpovědi uvažované jako 50% snížení počtu měsíčních dní migrény. Odpověď na léčbu bude v tomto případě představovat snížení měsíčních dní migrény o 75 %, 100 % a 30 %.

Analýza nežádoucích účinků Kategorické nežádoucí účinky budou porovnány pomocí Fisherova exaktního testu. Hodnota p < 0,05 bude považována za statisticky významnou.