早期非小細胞肺がんにおける pCR および IrAE を予測するモデル (Pre-PLaN)

理論的根拠: ステージ I ～ IIIA の NSCLC 患者 (pts) の場合、外科的切除が SOC です。 術後補助化学療法 (化学療法) は生存率にわずかな利益をもたらしますが、術後補助化学療法と術前補助化学療法の相対的な価値は依然として同等です。 最近、カナダ保健省は、前向き試験 (CM816) に基づいて、切除可能 (IB-IIIA) 非小細胞肺がん (NSCLC) を患う患者を対象に、プラチナベースの化学療法 (化学療法/ニボ) を併用した術前補助免疫療法 (ニボルマブ) を承認しました。無イベント (EFS)、全生存期間 (OS)、および病理学的完全応答 (pCR) が優れていることが示されており、このアプローチは新しい SoC となります。 CM816 における pCR 率は、ネオアジュバント化学療法のみの場合 2.2% と比較して、ネオアジュバント化学療法のみの場合は 24% でした。 これらの試験では、OS の利点は、プログラムされたデスリガンド 1 (PD-L1) を発現する腫瘍を有する患者および pCR を有する患者で特に見られました。

我々は、同じネオアジュバント化学療法/nivo を実施する患者の同様の規模のコホートにおける pCR の予測因子を分析するための前向き単一コホート研究を提案しますが、より広範囲で、場合によってはより洗練されたパラメーターの範囲を使用します。 私たちは、腫瘍自体と宿主の免疫系の完全性の両方を反映するパラメーターを利用するつもりです。免疫系の完全性は明らかに免疫介在効果の重要な決定因子ですが、不思議なことに文献では無視されています。 次に、将来の研究でより大規模なサンプルを使用してモデルを改良/テストするための前段階として、良好な感度/特異性を備えた pCR の初期予測モデルの開発を目指します。

免疫関連有害事象（IrAE）が免疫療法の有効性と強く関連していることに留意し、治療中の早期 IrAE の出現を pCR モデリングに含めるだけでなく、IrAE を予測する補助的な目的として追加のモデルも開発します。彼ら自身。 CM816 ではグレード 3 以上の AE の発生率が 33.5% であり、現時点ではその発生を予測する利用可能な方法がないことに注意してください。 これは、そのようなモデルが成功した場合、そのようなpts免疫チェックポイント阻害剤を否定するために使用されるべきであることを示唆するものではありませんが、重篤なIrAEの最悪の結果を回避するために、よりインフォームド・コンセントのプロセスと、より集中的な事前のモニタリングが可能になるでしょう。 （場合によっては致命的となる場合もあります）早期介入により。

主な目的: 切除可能な NSCLC 患者におけるネオアジュバント化学療法/nivo 後の pCR を予測するモデルの開発。

仮説: 術前化学療法/内視鏡療法を受けている切除可能な NSCLC 患者において、ベースラインの腫瘍特性、宿主免疫に関連すると思われるベースライン要因、および治療中に発生したイベントからの予測変数を組み合わせた初期モデルは、pCR を予測できるというものです。少なくとも 0.8 の受信者オペレータ特性 (ROC) 曲線の下の領域。

目的: 主な目的: (1) 術前化学療法/nivo を受ける早期 NSCLC 患者において、ベースラインと治療中に出現する可能性のある予測変数の組み合わせを取得する実現可能性を探ること。 (2) これらの変数を厳選し、単変量解析および多変量解析によって、これらの項目の pCR を予測する際に独立して有用な変数を特定する。 (3) これらの独立した予測因子を適切な感度と特異性を備えたモデルに組み合わせる。

二次目的: (1) 術前化学療法/免疫療法で治療された切除可能な NSCLC 患者の転帰を評価すること。 (2) pCR、主要病理学的反応(MPR)、全奏効率(ORR)、無イベント生存期間(EFS)、全生存期間(OS)、およびIrAEを予測するための探索的および潜在的なバイオマーカーを評価する。 (3) F18-フルオロデオキシグルコース(FDG)-陽電子放出断層撮影(PET)/CTおよび血液のみの分子残存病変検査(ctDNAクリアランス)による治療後(ただし手術前)の代謝反応が正確に予測できるかどうかを評価する。より複雑なモデルに追加された、またはより複雑なモデルの代わりに pCR が追加されました。

エンドポイント: 主: (1) pCR を予測する際に、変数を組み合わせてモデルの予測力 (感度、特異度、ROC 特性曲線) を決定する。 (2) IrAE を予測するために同様のモデルを構築できるかどうかを判断するため

副次評価項目: (1) pCR、MPR、臨床的奏効率 (ORR)、EFS、および OS を評価します。そしてIrAE。 (2) 新規の潜在的なバイオマーカー取得の実現可能性の探索 - 例: リンパ球活性化遺伝子 3 (LAG3)、リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素 1A (LSD1)、白血病抑制因子 (LIF)、インターロイキン 6 (IL6)、インターロイキン 7 (IL7) 。

研究対象集団：切除可能な疾患を患っていると考えられる、組織学的に確認されたステージIB〜IIIAのNSCLCの参加者。既知の上皮成長因子受容体（EGFR）変異、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）または受容体チロシンキナーゼ（ROS1）転座を有するものを除く、免疫組織化学（IHC）および次世代シークエンシング（NGS）に利用可能なベースライン腫瘍組織。または進行中の自己免疫疾患、既知の自己免疫疾患、またはその疑いのある自己免疫疾患。

研究デザイン: 前向き単一コホート (N=60) 研究。

治療の詳細: 切除可能なステージ Ib-IIIa の NSCLC 患者は、新しい SoC、ネオアジュバント ニボルマブ免疫療法 3 サイクルとプラチナダブレット化学療法で治療されます。

サンプルサイズ: 計画された患者数 60 人の発生率は、イベント率 25% と仮定すると、約 15 件の pCR になります。 これにより、潜在的な予測因子と、それらの pCR および/または no-pCR 結果との一変数の関連性を調査できるようになります。 単変量分析で特定された上位の予測変数は、多変数予測モデルの候補予測変数として使用できます。 このフレームワークにより、単変量解析で特定された上位候補予測因子のうち最大 9 つ、および/または pCR を予測する上位候補のうち最大 3 ～ 4 つを使用して no-pCR を予測する探索的多変量モデルが可能になります。 これは、両側タイプ I 誤り率 0.0516 を想定しています。

実現可能性: 当センターでは、術前補助療法の対象となる切除可能な NSCLC 患者を年間平均 60 人治療しています。 そのため、約 12 ～ 14 か月以内に登録目標を達成できるはずです。

重要性：pCRを予測できるモデルは、ネオアジュバント化学療法/nivoの恩恵を受ける可能性が最も高い患者を特定するのに役立つ可能性がある。 このようなモデルは、後で検証されれば、ネオアジュバント化学療法/免疫療法のための pt 選択を含むいくつかの応用が可能になるでしょう。病的開胸術で確実に予測されるpCRポイントでは、手術を回避できる可能性がある。追加の治療が必要な患者の特定（例： CTLA4阻害剤、または放射線療法）。耐性の生物学的基礎に関する重要な洞察の獲得。そして最も重要なのは、抵抗力を克服するための新たな標的や戦略を特定することです。