Malli pCR:n ja IrAE:n ennustamiseksi varhaisvaiheen ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (Pre-PLaN)

PERUSTELUT: Potilaille (pts), joilla on vaiheen I-IIIA NSCLC, kirurginen resektio on SOC. Adjuvanttikemoterapia (kemoterapia) tarjoaa vaatimattoman eloonjäämisedun, ja adjuvantin ja neoadjuvantin kemohoidon suhteellinen arvo säilyy tasaisena. Hiljattain Health Canada hyväksyi neoadjuvantti-immunoterapian (nivolumabi) platinapohjaisella kemohoidolla (chemo/nivo) potilailla, joilla on resektoitava (IB-IIIA) ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) prospektiivisen tutkimuksen (CM816) perusteella. osoittavat parempaa tapahtumavapaata (EFS) ja kokonaiseloonjäämistä (OS) ja patologisia täydellisiä vasteita (pCR), joten tämä lähestymistapa on uusi SoC. pCR-asteet CM816:ssa olivat 24 % neoadjuvantti nivo/kemohoito verrattuna 2,2 % neoadjuvanttikemohoitoon yksin. Näissä kokeissa OS-hyöty havaittiin erityisesti potilailla, joilla oli kasvaimia, jotka ilmensivät ohjelmoitua kuolemaligandia 1 (PD-L1), ja niillä, joilla oli pCR.

Ehdotamme prospektiivista yksittäistä kohorttitutkimusta pCR:n ennustajien analysoimiseksi samankokoisessa pts-kohortissa samalla neoadjuvanttikemo-/nivo-hoidolla, mutta käyttämällä useita parametreja, jotka ovat sekä laajempia että joissakin tapauksissa kehittyneempiä. Aiomme käyttää parametreja, jotka kuvastavat sekä itse kasvainta että isännän immuunijärjestelmän eheyttä, joka on ilmeisesti immuunivälitteisen tehokkuuden kriittinen tekijä, mutta kirjallisuudessa oudolla tavalla laiminlyöty. Pyrimme sitten kehittämään pCR:lle alustavan ennustusmallin, jolla on hyvä herkkyys/spesifisyys, alkusoittona mallin jalostamiselle/testaukselle tulevassa työssä, paljon suuremmalla näytteellä.

Kun otetaan huomioon, että immuunijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat (IrAE:t) liittyvät vahvasti immunoterapian tehoon, emme vain sisällytä varhaisen hoidon IrAE:n ilmaantumista pCR-mallinnuksemme, vaan myös kehitämme lisämallin toissijaiseksi IrAE:n ennustamiseksi. itse. Huomaa, että ≥ asteen 3 AE:iden ilmaantuvuus oli 33,5 % CM816:ssa, eikä tällä hetkellä ole käytettävissä tapaa ennustaa niiden esiintymistä. Tämä ei tarkoita sitä, että tällaista mallia, jos se onnistuu, pitäisi käyttää tällaisten pts-immuunitarkistuspisteen estäjien kieltämiseen, mutta se mahdollistaisi tietoisemman suostumusprosessin sekä intensiivisemmän ennakoivan seurannan vakavien IrAE-tautien pahimpien seurausten välttämiseksi. (jotka ovat toisinaan hengenvaarallisia) varhaisella puuttumisella.

Päätavoite: PCR:ää ennustavan mallin kehittäminen neoadjuvanttikemo/nivo-hoidon jälkeen pisteissä, joissa on resekoitava NSCLC.

Hypoteesi: Alkuperäinen malli, jossa yhdistetään ennustemuuttujat lähtötason kasvaimen ominaisuuksista, lähtötilanteen tekijät, jotka todennäköisesti liittyvät isännän immuniteettiin, sekä hoitoon liittyvät tapahtumat potilailla, joilla on resekoitava NSCLC neoadjuvantilla kemo/nivo, voi ennustaa pCR:n vastaanottimen operaattorin ominaisuuskäyrän (ROC) alla oleva alue on vähintään 0,8.

Tavoitteet: Ensisijaiset tavoitteet: (1) Tutkia mahdollisuutta hankkia lähtötilanteen ja hoidon aikana mahdollisesti ennakoivien muuttujien yhdistelmä potilailla, joilla on varhaisen vaiheen NSCLC, joihin sovelletaan neoadjuvanttikemo/nivo-hoitoa; (2) Kuroida näitä muuttujia ja yksi- ja monimuuttujaanalyyseillä tunnistaa ne, jotka ovat itsenäisesti hyödyllisiä pCR:n ennustamisessa näissä pisteissä; (3) Yhdistää nämä itsenäisesti ennustavat tekijät malliksi, jolla on riittävä herkkyys ja spesifisyys.

Toissijaiset tavoitteet: (1) Arvioida tuloksia potilailla, joilla on resekoitava NSCLC ja jotka on hoidettu neoadjuvantilla kemo-/immunohoidolla; (2) Arvioida tutkivia ja potentiaalisia biomarkkereita pCR:n, tärkeimpien patologisten vasteiden (MPR), kokonaisvastesuhteen (ORR), tapahtumattoman eloonjäämisen (EFS), kokonaiseloonjäämisen (OS) ja IrAE:n ennustamiseksi; (3) Arvioida, voiko hoidon jälkeinen (mutta ennen leikkausta) metabolinen vaste F18-fluorodeoksiglukoosi(FDG)-positroniemissiotomografialla (PET)/CT:llä ja pelkällä verellä tehtävällä molekyylijäännössairausmäärityksellä (ctDNA-puhdistuma) ennustaa tarkasti pCR lisättynä monimutkaisempaan malliin tai sen sijaan.

Päätepisteet: Ensisijainen: (1) Määrittää muuttujia yhdistävän mallin ennustevoima (herkkyys, spesifisyys, ROC-ominaisuuskäyrät) pCR:n ennustamisessa; (2) Selvittää, voidaanko samanlainen malli rakentaa ennustamaan IrAE:itä

Toissijaiset päätepisteet: (1) Arvioi pCR, MPR, kliiniset objektiiviset vasteluvut (ORR), EFS ja OS; ja IrAE:t; (2) Tutkitaan uusien mahdollisten biomarkkerien hankinnan toteutettavuutta - esim. lymfosyyttiaktivaatiogeeni 3 (LAG3), lysiinispesifinen histonidemetylaasi1A (LSD1), leukemiaa estävä tekijä (LIF), interleukiini 6 (IL6), interleukiini 7 (IL7) .

Tutkimuspopulaatio: Osallistujat, joilla on histologisesti vahvistettu vaiheen IB-IIIA NSCLC, joilla katsotaan olevan resekoitavissa oleva sairaus; käytettävissä olevan perustason kasvainkudoksen kanssa immunohistokemiaa (IHC) ja seuraavan sukupolven sekvensointia (NGS) varten lukuun ottamatta niitä, joissa tunnetaan epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) mutaatioita, anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) tai reseptorityrosiinikinaasin (ROS1) translokaatiota; tai aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus.

Tutkimuksen suunnittelu: Prospektiivinen yhden kohortin (N=60) tutkimus.

Hoidon yksityiskohdat: Potilaita, joilla on resekoitava vaiheen Ib-IIIa NSCLC, hoidetaan uudella SoC:llä, 3 syklillä neoadjuvantti-nivolumabiimmunoterapiaa sekä platinaduplettikemohoitoa.

Näytteen koko: Suunniteltu 60 potilaan kertymämme johtaa noin 15 pCR:ään olettaen, että tapahtumatiheys on 25 %. Tämä antaa meille mahdollisuuden tutkia mahdollisia ennustajiamme ja niiden yksimuuttumattomia assosiaatioita pCR- ja/tai ei-pCR-tuloksiin. Yksimuuttuja-analyyseissä tunnistettuja parhaita ennustajia voitaisiin käyttää ehdokasennusteina monimuuttuja-ennustemallissa. Tämä viitekehys mahdollistaisi tutkivan monimuuttujamallin, joka ennustaa ei-pCR:ää, jossa on jopa 9 yksimuuttuja-analyyseissä tunnistettua parasta ehdokasta ja/tai jopa 3-4 parasta ehdokasta, jotka ennustavat pCR:ää. Tämä olettaa kaksipuoleiseksi tyypin I virhesuhteeksi 0,0516.

Toteutettavuus: Keskuksessamme hoidetaan keskimäärin 60 potilasta, joilla on resekoitava NSCLC ja jotka ovat oikeutettuja neoadjuvanttihoitoon. Näin ollen meidän pitäisi pystyä saavuttamaan ilmoittautumistavoitteemme noin 12–14 kuukaudessa.

Merkitys: Malli, joka voi ennustaa pCR:n, voisi auttaa tunnistamaan pts, jotka todennäköisimmin hyötyvät neoadjuvanttikemo/nivo-hoidosta. Myöhemmin validoituna sellaisella mallilla olisi useita sovelluksia, mukaan lukien pt-valinta neoadjuvanttikemo-/immuno-aineelle; mahdollinen leikkauksen välttäminen sairaalloisen thorakotomian luotettavasti ennustetuissa pCR-pisteissä; lisähoitoja tarvitsevien henkilöiden tunnistaminen (esim. CTLA4-estäjät tai sädehoito); saada tärkeitä näkemyksiä resistenssin biologisista perusteista; ja mikä tärkeintä, tunnistaa uusia kohteita tai strategioita vastustuksen voittamiseksi.