Modell för att förutsäga pCR och IrAEs i tidigt stadium av icke-småcellig lungcancer (Pre-PLaN)

MOTIVERING: För patienter (pkt) med stadium I-IIIA NSCLC är kirurgisk resektion SOC. Adjuvant kemoterapi (kemoterapi) ger blygsamma överlevnadsvinster och det finns fortfarande jämvikt i det relativa värdet av adjuvant kontra neo-adjuvant kemoterapi. Nyligen godkände Health Canada neo-adjuvant immunterapi (nivolumab) med platinabaserad kemo (kemo/nivo) i pts med resektabel (IB-IIIA) icke-småcellig lungcancer (NSCLC), baserat på en prospektiv studie (CM816), visar bättre händelsefri (EFS) och total överlevnad (OS), och patologiska kompletta svar (pCR), vilket gör detta tillvägagångssätt som den nya SoC. pCR-frekvensen i CM816 var 24 % neoadjuvant nivo/kemo jämfört med 2,2 % enbart neoadjuvant kemo. I dessa försök sågs OS-fördelar särskilt i pts med tumörer som uttrycker programmerad dödsligand 1 (PD-L1) och de med pCR.

Vi föreslår en prospektiv studie med en enda kohort för att analysera prediktorerna för pCR i en kohort av liknande storlek av våra pts på samma neo-adjuvanta kemo/nivo men med en rad parametrar som är både bredare och i vissa fall mer sofistikerade. Vi avser att använda parametrar som återspeglar både själva tumören och integriteten hos värdens immunsystem, uppenbarligen en avgörande faktor för immunförmedlad effekt, men ändå konstigt försummad i litteraturen. Vi kommer sedan att försöka utveckla en initial prediktiv modell för pCR med god sensitivitet/specificitet, som ett förspel till att förfina/testa modellen i framtida arbete, med ett mycket större urval.

Genom att notera att immunrelaterade biverkningar (IrAE) är starkt förknippade med effekt med immunterapi, kommer vi inte bara att inkludera uppkomsten av IrAE i tidiga behandlingar i vår pCR-modellering, utan också utveckla en ytterligare modell som ett underordnat mål för att förutsäga IrAE:s sig själva. Notera att förekomsten av ≥ grad3 AE var 33,5 % i CM816, och det finns för närvarande inget tillgängligt sätt att förutsäga deras förekomst. Detta innebär inte att en sådan modell, om den lyckas, bör användas för att neka sådana pts immunkontrollpunktshämmare, men det skulle möjliggöra en mer informerad samtyckesprocess, såväl som mer intensiv proaktiv övervakning för att undvika de värsta resultaten av allvarliga IrAE:s (som ibland är dödlig) genom tidiga insatser.

Huvudmål: Utveckling av en modell som förutsäger pCR efter neo-adjuvant kemo/nivo i pts med resektabel NSCLC.

Hypotes: Att en initial modell, som kombinerar prediktiva variabler från baslinjetumörkarakteristika, baslinjefaktorer som sannolikt är associerade med värdimmunitet, såväl som behandlingsuppkomna händelser, i pts med resektabel NSCLC på neoadjuvant kemo/nivo, kan förutsäga en pCR med en område under Receiver Operator Characteristic (ROC)-kurvan på minst 0,8.

Mål: Primära mål: (1) Att undersöka möjligheten att förvärva en kombination av baslinje och behandlingsframkomna potentiellt prediktiva variabler i pts med tidigt stadium av NSCLC som är föremål för neoadjuvant kemo/nivo; (2) Att kurera dessa variabler och genom uni- och multivariatanalyser, för att identifiera de som är oberoende användbara för att förutsäga pCR i dessa pts; (3) Att kombinera dessa oberoende prediktiva faktorer till en modell med adekvat sensitivitet och specificitet.

Sekundära mål: (1) Att bedöma resultat hos patienter med resektabel NSCLC som behandlats med neoadjuvant kemo/immuno; (2) Att utvärdera utforskande och potentiella biomarkörer för att förutsäga pCR, stora patologiska svar (MPR), total respons rate (ORR), händelsefri överlevnad (EFS), total överlevnad (OS) och IrAE's; (3) För att bedöma om ett metaboliskt svar efter behandling (men före operation) med F18-fluordeoxiglukos(FDG)-Positronemissionstomografi (PET)/CT och en analys av enbart blodmolekylära restsjukdomar (ctDNA-clearance) exakt kan förutsäga en pCR som läggs till eller istället för en mer komplex modell.

Endpoints: Primärt: (1) För att bestämma den prediktiva kraften (sensitivitet, specificitet, ROC-karakteristiska kurvor) för en modell, genom att kombinera variabler, för att förutsäga pCR; (2) För att bestämma om en liknande modell kan konstrueras för att förutsäga IrAE

Sekundära slutpunkter: (1) Bedöm pCR, MPR, kliniska objektiva svarsfrekvenser (ORR), EFS och OS; och IrAE; (2) Utforska möjligheten att skaffa nya potentiella biomarkörer - t.ex. lymfocytaktiveringsgen 3 (LAG3), lysinspecifik histondemetylas1A (LSD1), leukemihämmande faktor (LIF), Interleukin 6 (IL6), Interleukin 7 (IL7) .

Studiepopulation: Deltagare med histologiskt bekräftad stadium IB-IIIA NSCLC som anses ha en resektabel sjukdom; med tillgänglig baslinjetumörvävnad för immunhistokemi (IHC) och nästa generations sekvensering (NGS) förutom de med kända mutationer av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR), anaplastiskt lymfomkinas (ALK) eller receptortyrosinkinas (ROS1) translokation; eller aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom.

Studiedesign: En prospektiv studie med en enda kohort (N=60).

Behandlingsdetaljer: Patienter med resektabel stadium Ib-IIIa NSCLC kommer att behandlas med ny SoC, 3 cykler av neoadjuvant nivolumab-immunterapi plus platinadublettkemoterapi.

Provstorlek: Vår planerade ackumulering av 60 patienter kommer att resultera i cirka 15 pCRs, förutsatt en händelsefrekvens på 25 %. Detta kommer att tillåta oss att utforska våra potentiella prediktorer och deras univariabla associationer med pCR- och/eller no-pCR-resultat. De bästa prediktorerna som identifierats i univariabla analyser skulle kunna användas som kandidatprediktorer i en multivariabel prediktionsmodell. Detta ramverk skulle möjliggöra en utforskande multivariabel modell som förutsäger no-pCR med upp till 9 av toppkandidatprediktorerna identifierade i univariabla analyser, och/eller upp till 3-4 av toppkandidaterna som förutsäger pCR. Detta förutsätter en dubbelsidig typ I-felfrekvens på 0,0516.

Genomförbarhet: Vårt center behandlar i genomsnitt 60 patienter per år med resektabel NSCLC som är berättigade till neoadjuvant terapi. Som sådan bör vi kunna nå vårt registreringsmål inom cirka 12-14 månader.

Betydelse: En modell som kan förutsäga pCR kan hjälpa till att identifiera pts som mest sannolikt kommer att dra nytta av neo-adjuvant kemo/nivo. Om den senare valideras skulle en sådan modell ha flera tillämpningar inklusive pt-selektion för neo-adjuvant kemo/immuno; potentiellt undvikande av kirurgi i tillförlitligt förutsagda pCR-punkter av sjuklig torakotomi; identifiering av punkter som behöver ytterligare behandlingar (t.ex. CTLA4-hämmare eller strålbehandling); förvärv av viktiga insikter i den biologiska grunden för resistens; och mest avgörande, identifiering av nya mål eller strategier för att övervinna motstånd.