Model pro predikci pCR a IrAE v časném stadiu nemalobuněčného karcinomu plic (Pre-PLaN)

ODŮVODNĚNÍ: U pacientů (nemocných) s NSCLC stadia I-IIIA je SOC chirurgická resekce. Adjuvantní chemoterapie (chemoterapie) nabízí mírný přínos pro přežití a relativní hodnota adjuvantní vs neoadjuvantní chemoterapie zůstává vyrovnaná. Nedávno Health Canada schválila neoadjuvantní imunoterapii (nivolumab) s chemoterapií na bázi platiny (chemo/nivo) u pacientů s resekabilním (IB-IIIA) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), na základě prospektivní studie (CM816), vykazující lepší přežití bez příznaků (EFS) a celkové přežití (OS) a patologické kompletní odpovědi (pCR), díky čemuž je tento přístup novým SoC. Míra pCR v CM816 byla 24 % neoadjuvantní nivo/chemo ve srovnání se samotnou neoadjuvantní chemoterapií 2,2 %. V těchto studiích byl přínos OS zvláště patrný u pacientů s nádory exprimujícími ligand programované smrti 1 (PD-L1) au pacientů s pCR.

Navrhujeme prospektivní jednokohortovou studii k analýze prediktorů pCR v podobně velké kohortě našich pacientů na stejné neoadjuvantní chemo/nivo, ale využívající řadu parametrů, které jsou širší a v některých případech sofistikovanější. Máme v úmyslu využít parametry, které odrážejí jak nádor samotný, tak integritu imunitního systému hostitele, což je zjevně kritický determinant imunitně zprostředkované účinnosti, přesto v literatuře podivně opomíjený. Poté se pokusíme vyvinout počáteční prediktivní model pro pCR s dobrou senzitivitou/specifitou, jako předehru k upřesnění/testování modelu v budoucí práci s mnohem větším vzorkem.

Vzhledem k tomu, že imunitně podmíněné nežádoucí příhody (IrAE) jsou silně spojeny s účinností imunoterapie, nejenže zahrneme do našeho modelování pCR výskyt IrAE v časné fázi léčby, ale také vyvineme další model jako vedlejší cíl předpovídat IrAE. oni sami. Všimněte si, že výskyt AE ≥ stupně 3 byl 33,5 % u CM816 a v současné době neexistuje žádný dostupný způsob, jak jejich výskyt předpovědět. To neznamená, že by takový model, pokud bude úspěšný, měl být použit k odmítnutí takových inhibitorů imunitního kontrolního bodu u pacientů, ale umožnil by proces informovanějšího souhlasu a také intenzivnější proaktivní monitorování, aby se předešlo nejhorším výsledkům vážných IrAE. (které jsou občas fatální) včasným zásahem.

Hlavní cíl: Vývoj modelu predikce pCR po neoadjuvantní chemo/nivo u pacientů s resekabilním NSCLC.

Hypotéza: že počáteční model, který kombinuje prediktivní proměnné z výchozích charakteristik nádoru, výchozí faktory pravděpodobně spojené s imunitou hostitele, stejně jako události související s léčbou, u pacientů s resekabilním NSCLC na neoadjuvantní chemo/nivo, může předpovědět pCR s plocha pod křivkou ROC (Receiver Operator Characteristic) alespoň 0,8.

Cíle: Primární cíle: (1) Prozkoumat proveditelnost získání kombinace výchozích a potenciálně prediktivních proměnných vznikajících při léčbě u pacientů s NSCLC v časném stadiu, kteří podstoupili neoadjuvantní chemo/nivo; (2) Vyléčit tyto proměnné a pomocí jednorozměrných a vícerozměrných analýz identifikovat ty, které jsou nezávisle užitečné při predikci pCR u těchto pacientů; (3) Kombinovat tyto nezávisle prediktivní faktory do modelu s odpovídající citlivostí a specifitou.

Sekundární cíle: (1) Zhodnotit výsledky u pacientů s resekabilním NSCLC léčených neoadjuvantní chemo/imuno; (2) Vyhodnotit explorativní a potenciální biomarkery pro predikci pCR, hlavních patologických odpovědí (MPR), celkové četnosti odpovědi (ORR), přežití bez příhody (EFS), celkového přežití (OS) a IrAE; (3) Posoudit, zda metabolická odpověď po léčbě (ale před operací) pomocí F18-Fluorodeoxyglukózy (FDG)-pozitronové emisní tomografie (PET)/CT a stanovení molekulárního reziduálního onemocnění pouze v krvi (clearance ctDNA) může přesně předpovědět pCR přidaný ke složitějšímu modelu nebo místo něj.

Cílové body: Primární: (1) Určení prediktivní schopnosti (citlivost, specificita, ROC charakteristické křivky) modelu, kombinování proměnných, při predikci pCR; (2) Zjistit, zda lze podobný model zkonstruovat pro predikci IrAE

Sekundární koncové body: (1) Zhodnoťte pCR, MPR, míru klinické objektivní odpovědi (ORR), EFS a OS; a IrAE; (2) Průzkum proveditelnosti získávání nových potenciálních biomarkerů – např. genu 3 pro aktivaci lymfocytů (LAG3), lysin-specifické histondemethylázy1A (LSD1), leukemického inhibičního faktoru (LIF), interleukinu 6 (IL6), interleukinu 7 (IL7) .

Studijní populace: Účastníci s histologicky potvrzeným stadiem IB-IIIA NSCLC, kteří jsou považováni za pacienty s resekabilním onemocněním; s dostupnou základní nádorovou tkání pro imunohistochemii (IHC) a sekvenování nové generace (NGS) s výjimkou těch se známými mutacemi receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), translokací anaplastické lymfomové kinázy (ALK) nebo receptorové tyrozinkinázy (ROS1); nebo aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění.

Design studie: Prospektivní jednokohortová (N=60) studie.

Podrobnosti o léčbě: Pacienti s resekabilním stadiem Ib-IIIa NSCLC budou léčeni novým SoC, 3 cykly neoadjuvantní imunoterapie nivolumabem plus platinovým dubletem chemo.

Velikost vzorku: Náš plánovaný přírůstek 60 pacientů povede k přibližně 15 pCR, za předpokladu 25% četnosti příhod. To nám umožní prozkoumat naše potenciální prediktory a jejich jednoznačné asociace s výsledky pCR a/nebo bez pCR. Nejlepší prediktory identifikované v univariabilních analýzách by mohly být použity jako kandidátní prediktory v multivariabilním predikčním modelu. Tento rámec by umožnil explorativní multivariabilní model předpovídající no-pCR s až 9 nejlepšími kandidátními prediktory identifikovanými v univariabilních analýzách a/nebo až 3-4 nejlepšími kandidáty předpovídajícími pCR. To předpokládá oboustrannou chybovost typu I 0,0516.

Proveditelnost: Naše centrum ošetří ročně průměrně 60 pacientů s resekabilním NSCLC, kteří jsou způsobilí pro neoadjuvantní terapii. Jako takový bychom měli být schopni splnit náš cíl zápisu přibližně za 12–14 měsíců.

Význam: Model, který dokáže predikovat pCR, by mohl pomoci při identifikaci pacientů, u nichž je největší pravděpodobnost, že budou mít prospěch z neoadjuvantní chemo/nivo. Pokud by byl následně validován, měl by takový model několik aplikací včetně selekce pt pro neoadjuvantní chemo/imuno; potenciální vyhnutí se chirurgickému zákroku u spolehlivě predikovaných pacientů s pCR morbidní torakotomie; identifikace pacientů, kteří potřebují další léčbu (např. inhibitory CTLA4 nebo radioterapie); získání důležitých poznatků o biologických základech rezistence; a co je nejdůležitější, identifikace nových cílů nebo strategií k překonání odporu.