Модель для прогнозирования pCR и IrAE на ранней стадии немелкоклеточного рака легких (Pre-PLaN)

ОБОСНОВАНИЕ: Для пациентов с НМРЛ стадии I-IIIA хирургическая резекция является SOC. Адъювантная химиотерапия (химиотерапия) обеспечивает умеренный выигрыш в выживаемости, и сохраняется равновесие в относительной ценности адъювантной и неоадъювантной химиотерапии. Недавно Министерство здравоохранения Канады одобрило неоадъювантную иммунотерапию (ниволумаб) с химиотерапией на основе платины (химио/ниво) у пациентов с резектабельным (IB-IIIA) немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) на основании проспективного исследования (CM816). демонстрируя лучшую бессобытийную (EFS) и общую выживаемость (OS), а также полную патологическую реакцию (pCR), что делает этот подход новым SoC. Частота pCR в CM816 составила 24% при неоадъювантной ниво/химиотерапии по сравнению с 2,2% только при неоадъювантной химиотерапии. В этих исследованиях улучшение ОВ было особенно заметно у пациентов с опухолями, экспрессирующими лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1), и у пациентов с pCR.

Мы предлагаем проспективное одногрупповое исследование для анализа предикторов pCR в когорте наших пациентов аналогичного размера, получающих ту же неоадъювантную химиотерапию/ниво, но с использованием диапазона параметров, которые являются одновременно более широкими, а в некоторых случаях и более сложными. Мы намерены использовать параметры, которые отражают как саму опухоль, так и целостность иммунной системы хозяина, что, очевидно, является критическим фактором, определяющим иммуноопосредованную эффективность, но, как ни странно, игнорируется в литературе. Затем мы постараемся разработать первоначальную прогностическую модель пЦР с хорошей чувствительностью/специфичностью в качестве прелюдии к уточнению/тестированию модели в будущей работе с гораздо большей выборкой.

Отмечая, что нежелательные явления, связанные с иммунной системой (IrAE), тесно связаны с эффективностью иммунотерапии, мы не только будем включать появление IrAE на ранних стадиях лечения в наше моделирование pCR, но также разработаем дополнительную модель в качестве вспомогательной цели для прогнозирования IrAE. сами себя. Обратите внимание, что частота НЯ ≥3 степени 3 составила 33,5% при CM816, и в настоящее время не существует способа предсказать их возникновение. Это не означает, что в случае успеха такую ​​модель следует использовать для отказа от применения ингибиторов иммунных контрольных точек таких пациентов, но она позволит обеспечить более информированный процесс согласия, а также более интенсивный упреждающий мониторинг, чтобы избежать наихудших результатов серьезных ИрАЭ. (которые иногда приводят к летальному исходу) при раннем вмешательстве.

Основная цель: Разработка модели прогнозирования pCR после неоадъювантной химиотерапии/ниво у пациентов с операбельным НМРЛ.

Гипотеза: первоначальная модель, объединяющая прогностические переменные исходных характеристик опухоли, исходных факторов, которые, вероятно, будут связаны с иммунитетом хозяина, а также событий, возникающих в результате лечения, у пациентов с резектабельным НМРЛ, получающих неоадъювантную химиотерапию/ниво, может предсказать pCR с площадь под кривой характеристики оператора приемника (ROC) не менее 0,8.

Цели: Основные задачи: (1) Изучить возможность получения комбинации исходных и потенциально прогностических переменных, возникающих в результате лечения, у пациентов с НМРЛ на ранней стадии, подвергающихся неоадъювантной химиотерапии/ниво; (2) Курировать эти переменные и с помощью одно- и многомерного анализа определить те, которые независимо полезны для прогнозирования pCR у этих пациентов; (3) Объединить эти независимые прогностические факторы в модель с адекватной чувствительностью и специфичностью.

Вторичные цели: (1) Оценить результаты лечения пациентов с резектабельным НМРЛ, получавших неоадъювантную химио/иммунотерапию; (2) Оценить исследовательские и потенциальные биомаркеры для прогнозирования pCR, основных патологических реакций (MPR), общей скорости ответа (ORR), бессобытийной выживаемости (EFS), общей выживаемости (ОВ) и IrAE; (3) Оценить, может ли метаболический ответ после лечения (но перед операцией) с помощью F18-фтордезоксиглюкозы (ФДГ)-позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ и анализа молекулярной остаточной болезни только в крови (клиренс ctDNA) точно предсказать pCR добавлен к более сложной модели или вместо нее.

Конечные точки: Первичные: (1) Определить прогностическую силу (чувствительность, специфичность, характеристические кривые ROC) модели, объединяющей переменные, при прогнозировании pCR; (2) Определить, можно ли построить аналогичную модель для прогнозирования IrAE.

Вторичные конечные точки: (1) Оценить pCR, MPR, частоту клинических объективных ответов (ЧОО), EFS и ОВ; и ИРАЭ; (2) Изучение возможности приобретения новых потенциальных биомаркеров - например, гена активации лимфоцитов 3 (LAG3), лизин-специфической гистондеметилазы 1A (LSD1), фактора ингибирования лейкемии (LIF), интерлейкина 6 (IL6), интерлейкина 7 (IL7). .

Исследуемая популяция: участники с гистологически подтвержденным НМРЛ стадии IB-IIIA, у которых считается резектабельное заболевание; с доступной исходной опухолевой тканью для иммуногистохимии (ИГХ) и секвенирования следующего поколения (NGS), за исключением случаев с известными мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), транслокацией киназы анапластической лимфомы (ALK) или рецепторной тирозинкиназы (ROS1); или активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание.

Дизайн исследования: проспективное одногрупповое исследование (N=60).

Детали лечения: Пациенты с операбельным НМРЛ стадии Ib-IIIa будут лечиться с помощью нового SoC, 3 циклов неоадъювантной иммунотерапии ниволумабом плюс химиотерапия с использованием двойного препарата платины.

Размер выборки: Наш запланированный набор из 60 пациентов приведет к примерно 15 пCR, предполагая частоту событий 25%. Это позволит нам изучить наши потенциальные предикторы и их одновариантные связи с результатами pCR и/или отсутствия pCR. Лучшие предикторы, выявленные в однопараметрическом анализе, могут быть использованы в качестве предикторов-кандидатов в модели многовариантного прогнозирования. Эта структура позволит создать исследовательскую многовариантную модель, прогнозирующую отсутствие pCR, с использованием до 9 лучших кандидатов-предикторов, идентифицированных в одновариантном анализе, и / или до 3-4 лучших кандидатов, прогнозирующих pCR. При этом предполагается, что двусторонняя частота ошибок типа I равна 0,0516.

Осуществимость: В нашем центре ежегодно проходят лечение в среднем 60 пациентов с резектабельным НМРЛ, которым показана неоадъювантная терапия. Таким образом, мы сможем достичь нашей цели по набору примерно через 12-14 месяцев.

Значимость: Модель, которая может прогнозировать pCR, могла бы помочь в выявлении пациентов, которым наиболее вероятна выгода от неоадъювантной химиотерапии/ниво. Если впоследствии такая модель будет подтверждена, она будет иметь несколько применений, включая отбор пациентов для неоадъювантной химио/иммунотерапии; потенциальное избежание хирургического вмешательства у пациентов с достоверно прогнозируемой pCR после болезненной торакотомии; выявление пациентов, нуждающихся в дополнительном лечении (например, ингибиторы CTLA4 или лучевая терапия); приобретение важных знаний о биологических основах устойчивости; и, что наиболее важно, определение новых целей или стратегий преодоления сопротивления.