Model om pCR en IrAE's te voorspellen bij niet-kleincellige longkanker in een vroeg stadium (Pre-PLaN)

RATIONALE: Voor patiënten (punten) met stadium I-IIIA NSCLC is chirurgische resectie de SOC. Adjuvante chemotherapie (chemo) biedt een bescheiden overlevingsvoordeel en er blijft sprake van evenwicht in de relatieve waarde van adjuvante versus neo-adjuvante chemotherapie. Onlangs heeft Health Canada neo-adjuvante immunotherapie (nivolumab) met op platina gebaseerde chemo (chemo/nivo) goedgekeurd bij patiënten met reseceerbare (IB-IIIA) niet-kleincellige longkanker (NSCLC), op basis van een prospectief onderzoek (CM816). met betere gebeurtenisvrije (EFS) en algehele overleving (OS) en pathologische volledige reacties (pCR), waardoor deze aanpak de nieuwe SoC is. pCR-percentages in CM816 waren 24% neoadjuvante nivo/chemo vergeleken met 2,2% neoadjuvante chemo alleen. In deze onderzoeken werd het OS-voordeel vooral gezien bij patiënten met tumoren die geprogrammeerde doodsligand 1 (PD-L1) tot expressie brengen en bij patiënten met pCR.

We stellen een prospectieve studie met één cohort voor om de voorspellers van pCR te analyseren in een cohort van vergelijkbare grootte van onze patiënten die dezelfde neo-adjuvante chemo/nivo krijgen, maar waarbij een reeks parameters wordt gebruikt die zowel breder als, in sommige gevallen, geavanceerder zijn. We zijn van plan gebruik te maken van parameters die zowel de tumor zelf als de integriteit van het immuunsysteem van de gastheer weerspiegelen, wat uiteraard een cruciale bepalende factor is voor de immuungemedieerde werkzaamheid, maar vreemd genoeg verwaarloosd wordt in de literatuur. Vervolgens zullen we proberen een initieel voorspellend model voor pCR te ontwikkelen met een goede gevoeligheid/specificiteit, als opmaat voor het verfijnen/testen van het model in toekomstig werk, met een veel grotere steekproef.

Omdat we opmerken dat immuungerelateerde bijwerkingen (IrAE's) sterk geassocieerd zijn met de werkzaamheid van immunotherapie, zullen we niet alleen de opkomst van IrAE's in een vroeg stadium van de behandeling meenemen in onze pCR-modellering, maar ook een aanvullend model ontwikkelen als bijkomend doel om IrAE's te voorspellen. zich. Merk op dat de incidentie van bijwerkingen van ≥ graad 3 33,5% was in CM816, en er is momenteel geen manier beschikbaar om het optreden ervan te voorspellen. Hiermee wordt niet gesuggereerd dat een dergelijk model, als het succesvol is, zou moeten worden gebruikt om dergelijke immuuncheckpointremmers te ontkennen, maar het zou een beter geïnformeerd toestemmingsproces mogelijk maken, evenals intensievere proactieve monitoring om de ergste gevolgen van ernstige IrAE-aanvallen te voorkomen. (die soms fataal zijn) door vroegtijdig ingrijpen.

Hoofddoel: Ontwikkeling van een model dat pCR voorspelt na neo-adjuvante chemo/nivo bij patiënten met resectabel NSCLC.

Hypothese: Dat een initieel model, dat voorspellende variabelen combineert van tumorkarakteristieken bij aanvang, basisfactoren die waarschijnlijk geassocieerd zijn met immuniteit van de gastheer, evenals gebeurtenissen die optreden tijdens de behandeling, bij patiënten met reseceerbaar NSCLC op neoadjuvante chemo/nivo, een pCR kan voorspellen met een gebied onder de Receiver Operator Characteristic (ROC)-curve van minimaal 0,8.

Doelstellingen: Primaire doelstellingen: (1) Onderzoeken van de haalbaarheid van het verkrijgen van een combinatie van potentieel voorspellende variabelen bij aanvang en tijdens de behandeling bij patiënten met NSCLC in een vroeg stadium die onderworpen zijn aan neoadjuvante chemo/nivo; (2) Om deze variabelen samen te stellen en door uni- en multi-variate analyses de variabelen te identificeren die onafhankelijk bruikbaar zijn bij het voorspellen van pCR in deze punten; (3) Het combineren van deze onafhankelijk voorspellende factoren in een model met voldoende gevoeligheid en specificiteit.

Secundaire doelstellingen: (1) Het beoordelen van de resultaten bij patiënten met reseceerbaar NSCLC die worden behandeld met neoadjuvante chemo/immuno; (2) Het evalueren van verkennende en potentiële biomarkers voor het voorspellen van pCR, belangrijke pathologische reacties (MPR), algehele responspercentage (ORR), gebeurtenisvrije overleving (EFS), algehele overleving (OS) en IrAE's; (3) Om te beoordelen of een metabolische respons na de behandeling (maar vóór de operatie) door middel van F18-Fluorodeoxyglucose (FDG)-Positron emissie tomografie (PET)/CT en een bloed-only moleculaire residuele ziektetest (ctDNA-klaring) nauwkeurig kan voorspellen een pCR toegevoegd aan of in plaats van een complexer model.

Eindpunten: Primair: (1) Het bepalen van de voorspellende kracht (gevoeligheid, specificiteit, ROC-karakteristieke curven) van een model, waarbij variabelen worden gecombineerd, bij het voorspellen van pCR; (2) Om te bepalen of een soortgelijk model kan worden geconstrueerd om IrAE's te voorspellen

Secundaire eindpunten: (1) Beoordeel pCR, MPR, klinische objectieve responspercentages (ORR), EFS en OS; en IrAE's; (2) Onderzoek naar de haalbaarheid van het verwerven van nieuwe potentiële biomarkers - bijv. Lymfocytactiveringsgen 3 (LAG3), Lysine-specifieke histondemethylase1A (LSD1), Leukemie-remmende factor (LIF), Interleukine 6 (IL6), Interleukine 7 (IL7) .

Onderzoekspopulatie: deelnemers met histologisch bevestigd stadium IB-IIIA NSCLC waarvan wordt aangenomen dat ze een reseceerbare ziekte hebben; met beschikbaar baseline-tumorweefsel voor immunohistochemie (IHC) en next-generation sequencing (NGS), behalve die met bekende epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-mutaties, anaplastische lymfoomkinase (ALK) of receptortyrosinekinase (ROS1)-translocatie; of actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte.

Studieopzet: Een prospectief onderzoek met één cohort (N=60).

Behandelingsdetails: Patiënten met reseceerbaar stadium Ib-IIIa NSCLC zullen worden behandeld met nieuwe SoC, 3 cycli neoadjuvante nivolumab-immunotherapie plus platina-doublet-chemo.

Steekproefomvang: Onze geplande toename van 60 patiënten zal resulteren in ongeveer 15 pCR's, uitgaande van een gebeurtenispercentage van 25%. Dit zal ons in staat stellen onze potentiële voorspellers en hun univariabele associaties met pCR- en/of niet-pCR-uitkomsten te onderzoeken. De topvoorspellers die in univariabele analyses zijn geïdentificeerd, zouden kunnen worden gebruikt als kandidaat-voorspellers in een multivariabel voorspellingsmodel. Dit raamwerk zou een verkennend multivariabel model mogelijk maken dat geen-pCR voorspelt, waarbij tot 9 van de beste kandidaat-voorspellers geïdentificeerd in univariabele analyses, en/of tot 3-4 van de beste kandidaten die pCR voorspellen. Hierbij wordt uitgegaan van een tweezijdig type I-foutpercentage van 0,0516.

Haalbaarheid: Ons centrum behandelt jaarlijks gemiddeld 60 patiënten met resectabel NSCLC die in aanmerking komen voor neoadjuvante therapie. Als zodanig zouden we ons inschrijvingsdoel binnen ongeveer 12-14 maanden moeten kunnen bereiken.

Betekenis: Een model dat pCR kan voorspellen zou kunnen helpen bij het identificeren van de punten die het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij neo-adjuvante chemo/nivo. Als een dergelijk model vervolgens wordt gevalideerd, zou het verschillende toepassingen hebben, waaronder pt-selectie voor neo-adjuvante chemo/immuno; mogelijke vermijding van chirurgie bij betrouwbaar voorspelde pCR-punten van morbide thoracotomie; identificatie van punten die aanvullende behandelingen nodig hebben (bijv. CTLA4-remmers of radiotherapie); verwerving van belangrijke inzichten in de biologische onderbouwing van resistentie; en het allerbelangrijkste: de identificatie van nieuwe doelwitten of strategieën om weerstand te overwinnen.