Modelo para prever pCR e IrAEs em câncer de pulmão de células não pequenas em estágio inicial (Pre-PLaN)

JUSTIFICATIVA: Para pacientes (pts) com NSCLC estágio I-IIIA, a ressecção cirúrgica é o SOC. A quimioterapia adjuvante (quimioterapia) oferece benefícios modestos de sobrevivência e permanece equilíbrio no valor relativo da quimioterapia adjuvante versus neo-adjuvante. Recentemente, a Health Canada aprovou imunoterapia neoadjuvante (nivolumabe) com quimioterapia à base de platina (quimio/nivo) em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) ressecável (IB-IIIA), com base em um estudo prospectivo (CM816), mostrando melhor sobrevida livre de eventos (EFS) e global (OS) e respostas patológicas completas (pCR), tornando esta abordagem o novo SoC. As taxas de pCR no CM816 foram de 24% de nivo/quimioterapia neoadjuvante em comparação com 2,2% de quimioterapia neoadjuvante isolada. Nestes ensaios, o benefício da OS foi especialmente observado em pacientes com tumores que expressam o ligante de morte programada 1 (PD-L1) e naqueles com pCR.

Propomos um estudo prospectivo de coorte única para analisar os preditores de pCR em uma coorte de tamanho semelhante de nossos pacientes na mesma quimio/nivo neoadjuvante, mas empregando uma gama de parâmetros que são mais amplos e, em alguns casos, mais sofisticados. Pretendemos fazer uso de parâmetros que reflitam tanto o próprio tumor quanto a integridade do sistema imunológico do hospedeiro, obviamente um determinante crítico da eficácia imunomediada, mas estranhamente negligenciado na literatura. Procuraremos então desenvolver um modelo preditivo inicial para pCR com boa sensibilidade/especificidade, como prelúdio para refinar/testar o modelo em trabalhos futuros, com uma amostra muito maior.

Observando que os eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (IrAEs) estão fortemente associados à eficácia da imunoterapia, não incluiremos apenas o surgimento de IrAEs precoces durante o tratamento em nossa modelagem de pCR, mas também desenvolveremos um modelo adicional como objetivo subsidiário para prever os IrAEs. eles mesmos. Observe que a incidência de EAs ≥ grau 3 foi de 33,5% no CM816 e atualmente não há maneira disponível de prever sua ocorrência. Isto não significa sugerir que tal modelo, se for bem-sucedido, deva ser usado para negar inibidores de checkpoint imunológico a tais pacientes, mas permitiria um processo de consentimento mais informado, bem como um monitoramento pró-ativo mais intensivo para evitar os piores resultados de graves IrAEs. (que são ocasionalmente fatais) através de intervenção precoce.

Objetivo principal: Desenvolvimento de um modelo preditivo de pCR após quimio/nivo neoadjuvante em pacientes com NSCLC ressecável.

Hipótese: Que um modelo inicial, combinando variáveis ​​​​preditivas das características basais do tumor, fatores basais provavelmente associados à imunidade do hospedeiro, bem como eventos emergentes do tratamento, em pacientes com NSCLC ressecável em quimio/nivo neoadjuvante, pode prever um pCR com um área sob a curva Receiver Operator Characteristic (ROC) de pelo menos 0,8.

Objetivos: Objetivos primários: (1) Explorar a viabilidade de adquirir uma combinação de variáveis ​​​​potencialmente preditivas iniciais e emergentes do tratamento em pacientes com NSCLC em estágio inicial sujeitos a quimio/nivo neoadjuvante; (2) Curar essas variáveis ​​e por meio de análises uni e multivariadas, identificar aquelas independentemente úteis na previsão de pCR nesses pacientes; (3) Combinar estes factores preditivos independentes num modelo com sensibilidade e especificidade adequadas.

Objetivos secundários: (1) Avaliar os resultados em pacientes com NSCLC ressecável tratados com quimio/imuno neoadjuvante; (2) Avaliar biomarcadores exploratórios e potenciais para prever pCR, principais respostas patológicas (MPR), taxa de resposta global (ORR), sobrevida livre de eventos (EFS), sobrevida global (OS) e IrAE's; (3) Avaliar se uma resposta metabólica pós-tratamento (mas pré-cirurgia) por tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC F18-fluorodeoxiglicose (FDG) e um ensaio de doença residual molecular apenas no sangue (depuração de ctDNA) pode prever com precisão um pCR adicionado ou em vez de um modelo mais complexo.

Endpoints: Primários: (1) Determinar o poder preditivo (sensibilidade, especificidade, curvas características ROC) de um modelo, combinando variáveis, na previsão de pCR; (2) Para determinar se um modelo semelhante pode ser construído para prever o IrAE

Endpoints secundários: (1) Avaliar pCR, MPR, taxas de resposta objetiva clínica (ORR), EFS e OS; e do IrAE; (2) Exploratório da viabilidade de aquisição de novos biomarcadores potenciais - por exemplo, gene 3 de ativação de linfócitos (LAG3), histona demetilase1A específica de lisina (LSD1), fator inibitório de leucemia (LIF), interleucina 6 (IL6), interleucina 7 (IL7) .

População do estudo: Participantes com NSCLC em estágio IB-IIIA confirmado histologicamente que são considerados como tendo uma doença ressecável; com tecido tumoral de base disponível para imuno-histoquímica (IHC) e sequenciamento de próxima geração (NGS), exceto aqueles com mutações conhecidas no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), linfoma anaplásico quinase (ALK) ou translocação do receptor tirosina quinase (ROS1); ou doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita.

Desenho do estudo: Um estudo prospectivo de coorte única (N = 60).

Detalhes do tratamento: Pacientes com NSCLC ressecável em estágio Ib-IIIa serão tratados com novo SoC, 3 ciclos de imunoterapia neoadjuvante com nivolumabe mais quimioterapia com dupleto de platina.

Tamanho da amostra: Nosso acúmulo planejado de 60 pacientes resultará em aproximadamente 15 pCRs, assumindo uma taxa de eventos de 25%. Isso nos permitirá explorar nossos potenciais preditores e suas associações univariáveis ​​com resultados de pCR e/ou não-pCR. Os principais preditores identificados em análises univariáveis ​​poderiam ser usados ​​como candidatos a preditores em um modelo de predição multivariável. Esta estrutura permitiria um modelo exploratório multivariável prevendo não-pCR com até 9 dos principais candidatos preditores identificados em análises univariadas e/ou até 3-4 dos principais candidatos prevendo pCR. Isso pressupõe uma taxa de erro tipo I bilateral de 0,0516.

Viabilidade: Nosso centro trata em média 60 pacientes por ano com CPNPC ressecável que são elegíveis para terapia neoadjuvante. Como tal, devemos ser capazes de atingir a nossa meta de matrículas em aproximadamente 12 a 14 meses.

Significância: Um modelo que possa prever a pCR poderia ajudar na identificação dos pacientes com maior probabilidade de se beneficiarem da quimioterapia/nivo neoadjuvante. Se posteriormente validado, tal modelo teria diversas aplicações, incluindo seleção de pt para quimio/imuno neoadjuvante; potencial evitação de cirurgia em casos de toracotomia mórbida com pCR previstos de forma confiável; identificação de pacientes que necessitam de tratamentos adicionais (por ex. inibidores de CTLA4 ou radioterapia); aquisição de conhecimentos importantes sobre os fundamentos biológicos da resistência; e, mais importante ainda, a identificação de novos alvos ou estratégias para superar a resistência.