Modelo para predecir pCR e IrAE en cáncer de pulmón de células no pequeñas en etapa temprana (Pre-PLaN)

FUNDAMENTO: Para pacientes (pts) con NSCLC en estadio I-IIIA, la resección quirúrgica es el SOC. La quimioterapia adyuvante (quimio) ofrece un beneficio de supervivencia modesto y sigue existiendo equilibrio en el valor relativo de la quimioterapia adyuvante frente a la neoadyuvante. Recientemente, Health Canada aprobó la inmunoterapia neoadyuvante (nivolumab) con quimioterapia basada en platino (quimio/nivo) en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) resecable (IB-IIIA), basándose en un ensayo prospectivo (CM816), mostrando una mejor supervivencia libre de eventos (SSC) y general (SG), y respuestas patológicas completas (pCR), lo que convierte a este enfoque en el nuevo SoC. Las tasas de pCR en CM816 fueron del 24 % de nivo/quimio neoadyuvante en comparación con el 2,2 % de quimioterapia neoadyuvante sola. En estos ensayos, el beneficio en la SG se observó especialmente en pacientes con tumores que expresaban el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y aquellos con pCR.

Proponemos un estudio prospectivo de cohorte única para analizar los predictores de pCR en una cohorte de tamaño similar de nuestros pacientes con la misma quimioterapia/nivo neoadyuvante pero empleando una variedad de parámetros que son más amplios y, en algunos casos, más sofisticados. Pretendemos hacer uso de parámetros que reflejen tanto el tumor en sí como la integridad del sistema inmunológico del huésped, obviamente un determinante crítico de la eficacia mediada por el sistema inmunológico, aunque extrañamente descuidado en la literatura. Luego buscaremos desarrollar un modelo predictivo inicial para pCR con una buena sensibilidad/especificidad, como preludio para refinar/probar el modelo en trabajos futuros, con una muestra mucho más grande.

Teniendo en cuenta que los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico (IrAE) están fuertemente asociados con la eficacia de la inmunoterapia, no solo incluiremos la aparición de IrAE temprano durante el tratamiento en nuestro modelo de pCR, sino que también desarrollaremos un modelo adicional como objetivo subsidiario para predecir los IrAE. ellos mismos. Tenga en cuenta que la incidencia de EA de grado ≥ 3 fue del 33,5 % en CM816 y actualmente no hay una forma disponible de predecir su aparición. Esto no quiere decir que un modelo de este tipo, si tiene éxito, deba utilizarse para negar a estos pacientes el uso de inhibidores de puntos de control inmunitarios, pero permitiría un proceso de consentimiento más informado, así como una monitorización proactiva más intensiva para evitar los peores resultados de las IRAE graves. (que en ocasiones son mortales) mediante una intervención temprana.

Objetivo principal: desarrollo de un modelo que prediga la pCR después de quimioterapia/nivo neoadyuvante en pacientes con NSCLC resecable.

Hipótesis: que un modelo inicial, que combina variables predictivas de las características basales del tumor, factores basales que probablemente estén asociados con la inmunidad del huésped, así como eventos emergentes del tratamiento, en pacientes con NSCLC resecable que reciben quimioterapia neoadyuvante/nivo, puede predecir una pCR con una área bajo la curva Característica del Operador del Receptor (ROC) de al menos 0,8.

Objetivos: Objetivos principales: (1) Explorar la viabilidad de adquirir una combinación de variables potencialmente predictivas iniciales y emergentes del tratamiento en pacientes con NSCLC en etapa temprana sujetos a quimioterapia neoadyuvante/nivo; (2) Seleccionar estas variables y mediante análisis uni y multivariados, identificar aquellas útiles de forma independiente para predecir la pCR en estos pacientes; (3) Combinar estos factores predictivos independientes en un modelo con sensibilidad y especificidad adecuadas.

Objetivos secundarios: (1) Evaluar los resultados en pacientes con NSCLC resecable tratados con quimioterapia/inmunoadyuvante; (2) Evaluar biomarcadores exploratorios y potenciales para predecir pCR, respuestas patológicas principales (MPR), tasa de respuesta general (TRO), supervivencia libre de eventos (SSC), supervivencia general (SG) e IrAE; (3) Evaluar si una respuesta metabólica posterior al tratamiento (pero previa a la cirugía) mediante tomografía por emisión de positrones (PET)/TC con F18-fluorodesoxiglucosa (FDG) y un ensayo de enfermedad residual molecular solo en sangre (aclaramiento de ADNtc) puede predecir con precisión una PCR agregada o en lugar de un modelo más complejo.

Criterios de valoración: Primario: (1) Determinar el poder predictivo (sensibilidad, especificidad, curvas características ROC) de un modelo, combinando variables, para predecir la pCR; (2) Determinar si se puede construir un modelo similar para predecir la evolución de IrAE.

Criterios de valoración secundarios: (1) Evaluar pCR, MPR, tasas de respuesta clínica objetiva (TRO), SSC y SG; y el de IrAE; (2) Exploración de la viabilidad de adquirir nuevos biomarcadores potenciales, por ejemplo, gen de activación de linfocitos 3 (LAG3), histona desmetilasa1A específica de lisina (LSD1), factor inhibidor de la leucemia (LIF), interleucina 6 (IL6), interleucina 7 (IL7). .

Población de estudio: participantes con NSCLC en estadio IB-IIIA confirmado histológicamente que se considera que tienen una enfermedad resecable; con tejido tumoral de referencia disponible para inmunohistoquímica (IHC) y secuenciación de próxima generación (NGS), excepto aquellos con mutaciones conocidas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), linfoma quinasa anaplásico (ALK) o translocación del receptor tirosina quinasa (ROS1); o enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada.

Diseño del estudio: estudio prospectivo de cohorte única (N = 60).

Detalles del tratamiento: Los pacientes con NSCLC resecable en estadio Ib-IIIa serán tratados con un nuevo SoC, 3 ciclos de inmunoterapia neoadyuvante con nivolumab más quimioterapia doble con platino.

Tamaño de la muestra: nuestra acumulación planificada de 60 pacientes dará como resultado aproximadamente 15 pCR, suponiendo una tasa de eventos del 25%. Esto nos permitirá explorar nuestros predictores potenciales y sus asociaciones univariables con resultados de pCR y/o sin pCR. Los principales predictores identificados en los análisis univariables podrían usarse como predictores candidatos en un modelo de predicción multivariable. Este marco permitiría un modelo multivariable exploratorio que prediga la ausencia de pCR con hasta 9 de los principales predictores candidatos identificados en análisis univariables, y/o hasta 3 a 4 de los principales candidatos que predicen pCR. Esto supone una tasa de error tipo I bilateral de 0,0516.

Viabilidad: Nuestro centro trata un promedio de 60 pacientes por año con NSCLC resecable que son elegibles para terapia neoadyuvante. Como tal, deberíamos poder alcanzar nuestra meta de inscripción en aproximadamente 12 a 14 meses.

Importancia: un modelo que pueda predecir la pCR podría ayudar a identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de la quimioterapia/nivo neoadyuvante. Si posteriormente se valida, dicho modelo tendría varias aplicaciones, incluida la selección de pacientes para quimioterapia/inmunoneoadyuvante; posible evitación de la cirugía en pacientes con pCR de toracotomía mórbida predichos de manera confiable; identificación de pacientes que necesitan tratamientos adicionales (p. ej. inhibidores de CTLA4 o radioterapia); adquisición de conocimientos importantes sobre los fundamentos biológicos de la resistencia; y lo más importante, la identificación de nuevos objetivos o estrategias para superar la resistencia.