Modell for å forutsi pCR og IrAEs i tidlig stadium av ikke-småcellet lungekreft (Pre-PLaN)

BAKGRUNN: For pasienter (pkt) med stadium I-IIIA NSCLC, er kirurgisk reseksjon SOC. Adjuvant kjemoterapi (kjemoterapi) gir beskjeden overlevelsesfordel, og det er fortsatt likevekt i den relative verdien av adjuvant vs neo-adjuvant kjemoterapi. Nylig godkjente Health Canada neo-adjuvant immunterapi (nivolumab) med platinabasert kjemoterapi (kjemo/nivo) i pkt med resektabel (IB-IIIA) ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), basert på en prospektiv studie (CM816), viser bedre hendelsesfri (EFS) og total overlevelse (OS), og patologiske komplette responser (pCR), noe som gjør denne tilnærmingen til den nye SoC. pCR-rater i CM816 var 24 % neoadjuvant nivo/kjemoterapi sammenlignet med 2,2 % neoadjuvant kjemo alene. I disse forsøkene ble OS-fordel spesielt sett i pts med svulster som uttrykker programmert dødsligand 1 (PD-L1) og de med pCR.

Vi foreslår en prospektiv enkelt kohortstudie for å analysere prediktorene for pCR i en kohort av lignende størrelse av våre pts på samme neo-adjuvante kjemo/nivo, men ved å bruke en rekke parametere som er både bredere og, i noen tilfeller, mer sofistikerte. Vi har til hensikt å bruke parametere som reflekterer både selve svulsten så vel som integriteten til immunsystemet til verten, åpenbart en kritisk determinant for immunmediert effekt, men likevel merkelig neglisjert i litteraturen. Vi vil da søke å utvikle en innledende prediktiv modell for pCR med god sensitivitet/spesifisitet, som et forspill til å foredle/teste modellen i fremtidig arbeid, med et mye større utvalg.

Når vi bemerker at immunrelaterte bivirkninger (IrAE) er sterkt assosiert med effekt med immunterapi, vil vi ikke bare inkludere fremveksten av tidlige behandlings-IrAE i vår pCR-modellering, men også utvikle en tilleggsmodell som et underordnet mål for å forutsi IrAEs dem selv. Legg merke til at forekomsten av ≥ grad 3 AE var 33,5 % i CM816, og det er foreløpig ingen tilgjengelig måte å forutsi deres forekomst. Dette er ikke for å foreslå at en slik modell, hvis den er vellykket, bør brukes til å nekte slike pts immunkontrollpunkthemmere, men det vil tillate en mer informert samtykkeprosess, samt mer intensiv proaktiv overvåking for å unngå de verste utfallene av alvorlige IrAEs (som av og til er dødelig) ved tidlig intervensjon.

Hovedmål: Utvikling av en modell som forutsier pCR etter neo-adjuvant kjemo/nivo i pts med resektabel NSCLC.

Hypotese: At en initial modell, som kombinerer prediktive variabler fra baseline tumorkarakteristikker, grunnlinjefaktorer som sannsynligvis vil være assosiert med vertsimmunitet, samt behandlingsoppståtte hendelser, i pts med resektabel NSCLC på neoadjuvant kjemo/nivo, kan forutsi en pCR med en område under Receiver Operator Characteristic (ROC)-kurven på minst 0,8.

Mål: Primære mål: (1) Å utforske muligheten for å tilegne seg en kombinasjon av baseline og behandlingsfremkomne potensielt prediktive variabler i pts med tidlig stadium NSCLC utsatt for neoadjuvant kjemo/nivo; (2) For å kurere disse variablene og ved hjelp av uni- og multivariate analyser, for å identifisere de uavhengige som er nyttige for å forutsi pCR i disse pts; (3) Å kombinere disse uavhengige prediktive faktorene til en modell med tilstrekkelig sensitivitet og spesifisitet.

Sekundære mål: (1) Å vurdere utfall hos pasienter med resektabel NSCLC behandlet med neoadjuvant kjemo/immuno; (2) For å evaluere utforskende og potensielle biomarkører for å forutsi pCR, store patologiske responser (MPR), total responsrate (ORR), hendelsesfri overlevelse (EFS), total overlevelse (OS) og IrAE-er; (3) For å vurdere om en metabolsk respons etter behandling (men før kirurgi) ved hjelp av F18-Fluorodeoksyglukose(FDG)-Positron-emisjonstomografi (PET)/CT og en analyse av kun molekylær restsykdom (ctDNA-clearance) kan forutsi nøyaktig en pCR lagt til eller i stedet for en mer kompleks modell.

Endepunkter: Primært: (1) For å bestemme den prediktive kraften (sensitivitet, spesifisitet, ROC karakteristiske kurver) til en modell, ved å kombinere variabler, for å forutsi pCR; (2) For å bestemme om en lignende modell kan konstrueres for å forutsi IrAE-er

Sekundære endepunkter: (1) Vurder pCR, MPR, klinisk objektiv responsrate (ORR), EFS og OS; og IrAE'er; (2) Utforske muligheten for å anskaffe nye potensielle biomarkører - for eksempel lymfocyttaktiveringsgen 3 (LAG3), lysinspesifikk histondemetylase1A (LSD1), leukemihemmende faktor (LIF), Interleukin 6 (IL6), Interleukin 7 (IL7) .

Studiepopulasjon: Deltakere med histologisk bekreftet stadium IB-IIIA NSCLC som anses å ha en resektabel sykdom; med tilgjengelig baseline tumorvev for immunhistokjemi (IHC) og neste generasjons sekvensering (NGS) bortsett fra de med kjente epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) mutasjoner, anaplastisk lymfom kinase (ALK) eller reseptor tyrosinkinase (ROS1) translokasjon; eller aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom.

Studiedesign: En prospektiv studie med enkelt kohort (N=60).

Behandlingsdetaljer: Pasienter med resektabel stadium Ib-IIIa NSCLC vil bli behandlet med ny SoC, 3 sykluser med neoadjuvant nivolumab immunterapi pluss platina dublett kjemoterapi.

Prøvestørrelse: Vår planlagte akkumulering av 60 pasienter vil resultere i omtrent 15 pCR, forutsatt en hendelsesrate på 25 %. Dette vil tillate oss å utforske våre potensielle prediktorer og deres univariable assosiasjoner til pCR- og/eller ingen-pCR-utfall. Toppprediktorene identifisert i univariable analyser kan brukes som kandidatprediktorer i en multivariabel prediksjonsmodell. Dette rammeverket vil tillate en utforskende multivariabel modell som forutsier ingen-pCR med opptil 9 av toppkandidatprediktorene identifisert i univariable analyser, og/eller opptil 3-4 av toppkandidatene som forutsier pCR. Dette forutsetter en tosidig type I feilrate på 0,0516.

Gjennomførbarhet: Senteret vårt behandler gjennomsnittlig 60 pasienter per år med resektabel NSCLC som er kvalifisert for neoadjuvant terapi. Som sådan bør vi være i stand til å nå vårt påmeldingsmål i løpet av omtrent 12-14 måneder.

Betydning: En modell som kan forutsi pCR kan hjelpe til med å identifisere pts som mest sannsynlig vil ha nytte av neo-adjuvant kjemo/nivo. Hvis den senere ble validert, vil en slik modell ha flere anvendelser inkludert pt-seleksjon for neo-adjuvant kjemo/immuno; potensiell unngåelse av kirurgi ved pålitelig forutsagte pCR-punkter ved sykelig torakotomi; identifikasjon av pkt som trenger tilleggsbehandling (f.eks. CTLA4-hemmere eller strålebehandling); tilegnelse av viktig innsikt i det biologiske grunnlaget for resistens; og mest avgjørende, identifisering av nye mål eller strategier for å overvinne motstand.