Modello per prevedere pCR e IrAE nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio iniziale (Pre-PLaN)

MOTIVO: Per i pazienti (pz) con NSCLC in stadio I-IIIA, la resezione chirurgica è il SOC. La chemioterapia adiuvante (chemio) offre un modesto beneficio in termini di sopravvivenza e rimane un equilibrio nel valore relativo della chemio adiuvante rispetto a quella neo-adiuvante. Recentemente, Health Canada ha approvato l’immunoterapia neo-adiuvante (nivolumab) con chemio a base di platino (chemio/nivo) in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile (IB-IIIA), sulla base di uno studio prospettico (CM816), mostrando una migliore sopravvivenza libera da eventi (EFS) e globale (OS) e risposte patologiche complete (pCR), rendendo questo approccio il nuovo SoC. I tassi di pCR nel CM816 erano del 24% nivo/chemio neoadiuvante rispetto al 2,2% della sola chemio neoadiuvante. In questi studi, il beneficio in termini di OS è stato osservato soprattutto nei pazienti con tumori che esprimevano il ligando di morte programmata 1 (PD-L1) e in quelli con pCR.

Proponiamo uno studio prospettico a coorte singola per analizzare i predittori di pCR in una coorte di dimensioni simili di nostri pazienti trattati con la stessa chemio/nivo neo-adiuvante ma utilizzando una gamma di parametri che sono sia più ampi che, in alcuni casi, più sofisticati. Intendiamo utilizzare parametri che riflettano sia il tumore stesso sia l'integrità del sistema immunitario dell'ospite, ovviamente un determinante critico dell'efficacia immunomediata, ma stranamente trascurato in letteratura. Cercheremo quindi di sviluppare un modello predittivo iniziale per pCR con una buona sensibilità/specificità, come preludio al perfezionamento/testamento del modello nel lavoro futuro, con un campione molto più ampio.

Notando che gli eventi avversi immuno-correlati (IrAE) sono fortemente associati all'efficacia dell'immunoterapia, non solo includeremo l'emergenza di IrAE precoci durante il trattamento nel nostro modello pCR, ma svilupperemo anche un modello aggiuntivo come obiettivo sussidiario per prevedere gli IrAE loro stessi. Si noti che l'incidenza degli eventi avversi di grado ≥ 3 è stata del 33,5% nel CM816 e attualmente non è disponibile un modo per prevederne l'insorgenza. Ciò non vuol dire che un tale modello, in caso di successo, dovrebbe essere utilizzato per negare a tali pazienti gli inibitori del checkpoint immunitario, ma consentirebbe un processo di consenso più informato, nonché un monitoraggio proattivo più intenso per evitare i peggiori esiti di gravi IrAE. (che sono occasionalmente fatali) mediante un intervento precoce.

Obiettivo principale: sviluppo di un modello predittivo della pCR dopo chemioterapia/nivo neoadiuvante in pazienti con NSCLC resecabile.

Ipotesi: che un modello iniziale, che combina variabili predittive dalle caratteristiche del tumore al basale, fattori al basale che probabilmente sono associati all'immunità dell'ospite, così come eventi emergenti dal trattamento, in pazienti con NSCLC resecabile sottoposti a chemio/nivo neoadiuvante, può predire un pCR con un area sotto la curva ROC (Receiver Operator Characteristic) di almeno 0,8.

Obiettivi: Obiettivi primari: (1) Esplorare la fattibilità dell'acquisizione di una combinazione di variabili potenzialmente predittive al basale e emergenti dal trattamento in pazienti con NSCLC in stadio iniziale soggetti a chemio/nivo neoadiuvante; (2) Curare queste variabili e, mediante analisi uni- e multi-variata, identificare quelle indipendentemente utili nel predire la pCR in questi pazienti; (3) Combinare questi fattori predittivi indipendenti in un modello con sensibilità e specificità adeguate.

Obiettivi secondari: (1) Valutare gli esiti nei pazienti con NSCLC resecabile trattati con chemio/immunoterapia neoadiuvante; (2) Valutare biomarcatori esplorativi e potenziali per predire pCR, risposte patologiche maggiori (MPR), tasso di risposta globale (ORR), sopravvivenza libera da eventi (EFS), sopravvivenza globale (OS) e IrAE; (3) Valutare se una risposta metabolica post-trattamento (ma pre-intervento chirurgico) mediante tomografia a emissione di positroni (PET)/CT con F18-fluorodeossiglucosio (FDG) e un test di malattia molecolare residua solo su sangue (clearance del ctDNA) può prevedere con precisione un pCR aggiunto o al posto di un modello più complesso.

Endpoint: Primari: (1) Determinare il potere predittivo (sensibilità, specificità, curve caratteristiche ROC) di un modello, combinando variabili, nel predire il pCR; (2) Determinare se un modello simile può essere costruito per prevedere gli IrAE

Endpoint secondari: (1) valutare pCR, MPR, tassi di risposta obiettiva clinica (ORR), EFS e OS; e dell'IrAE; (2) Esplorazione della fattibilità dell'acquisizione di nuovi potenziali biomarcatori, ad esempio gene di attivazione dei linfociti 3 (LAG3), istone demetilasi 1A specifico per la lisina (LSD1), fattore inibitorio della leucemia (LIF), interleuchina 6 (IL6), interleuchina 7 (IL7) .

Popolazione in studio: partecipanti con NSCLC in stadio IB-IIIA confermato istologicamente che si ritiene abbiano una malattia resecabile; con tessuto tumorale al basale disponibile per immunoistochimica (IHC) e sequenziamento di nuova generazione (NGS), ad eccezione di quelli con mutazioni note del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), traslocazione della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) o del recettore tirosina chinasi (ROS1); o malattia autoimmune attiva, nota o sospetta.

Disegno dello studio: studio prospettico a coorte singola (N = 60).

Dettagli del trattamento: i pazienti con NSCLC resecabile in stadio Ib-IIIa saranno trattati con il nuovo SoC, 3 cicli di immunoterapia neoadiuvante con nivolumab più chemio doppietto con platino.

Dimensione del campione: l'arruolamento pianificato di 60 pazienti risulterà in circa 15 pCR, presupponendo un tasso di eventi del 25%. Ciò ci consentirà di esplorare i nostri potenziali predittori e le loro associazioni invariabili con i risultati di pCR e/o no-pCR. I principali predittori identificati nelle analisi univariabili potrebbero essere utilizzati come candidati predittori in un modello di previsione multivariabile. Questo quadro consentirebbe un modello esplorativo multivariabile che prevede l'assenza di pCR con un massimo di 9 dei migliori candidati predittori identificati nelle analisi univariabili e/o fino a 3-4 dei principali candidati che prevedono il pCR. Ciò presuppone un tasso di errore bilaterale di tipo I pari a 0,0516.

Fattibilità: il nostro centro tratta in media 60 pazienti all'anno con NSCLC resecabile idonei alla terapia neoadiuvante. Pertanto, dovremmo essere in grado di raggiungere il nostro obiettivo di registrazione in circa 12-14 mesi.

Significatività: un modello in grado di prevedere la pCR potrebbe aiutare a identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio dalla chemioterapia/nivo neoadiuvante. Se successivamente convalidato, tale modello avrebbe diverse applicazioni, inclusa la selezione dei pazienti per la chemio/immunoterapia neo-adiuvante; potenziale evitamento dell'intervento chirurgico in pazienti con pCR previsto in modo affidabile di toracotomia patologica; identificazione dei pazienti che necessitano di trattamenti aggiuntivi (es. inibitori CTLA4 o radioterapia); acquisizione di importanti conoscenze sulle basi biologiche della resistenza; e, cosa più importante, l’identificazione di nuovi obiettivi o strategie per superare la resistenza.