초기 단계 비소세포폐암에서 pCR 및 IrAE를 예측하는 모델 (Pre-PLaN)

근거: I~IIIA기 NSCLC 환자(pt)의 경우 수술적 절제가 SOC입니다. 보조 화학요법(화학요법)은 적당한 생존 ​​혜택을 제공하며 보조제와 신보조 화학요법의 상대적 가치에는 균형이 유지됩니다. 최근 캐나다 보건부는 전향적 임상시험(CM816)을 기반으로 절제 가능한(IB-IIIA) 비소세포폐암(NSCLC) 환자에게 백금 기반 화학요법(chemo/nivo)을 이용한 신보강 면역요법(nivolumab)을 승인했습니다. 더 나은 무사건(EFS), 전체 생존(OS), 병리학적 완전 반응(pCR)을 보여 이 접근 방식을 새로운 SoC로 만듭니다. CM816의 pCR 비율은 신보강 항암화학요법 단독의 2.2%에 비해 신보조 nivo/화학요법의 경우 24%였습니다. 이들 시험에서 전체생존(OS) 이점은 특히 프로그래밍된 사멸 리간드 1(PD-L1)을 발현하는 종양이 있는 환자와 pCR이 있는 환자에서 나타났습니다.

우리는 동일한 신보조 항암제/니보(neo-adjuvant chemo/nivo)를 사용하는 유사한 크기의 환자 집단에서 pCR의 예측변수를 분석하지만 더 광범위하고 경우에 따라 더 정교한 다양한 매개변수를 사용하는 전향적 단일 집단 연구를 제안합니다. 우리는 종양 자체뿐만 아니라 숙주의 면역 체계의 완전성을 모두 반영하는 매개 변수를 활용하려고 합니다. 이는 명백히 면역 매개 효능의 중요한 결정 요인이지만 이상하게도 문헌에서는 무시됩니다. 그런 다음 훨씬 더 큰 샘플을 사용하여 향후 작업에서 모델을 개선/테스트하기 위한 전주곡으로 우수한 민감도/특이성을 갖춘 pCR에 대한 초기 예측 모델을 개발하려고 노력할 것입니다.

면역 관련 부작용(IrAE)이 면역요법의 효능과 밀접하게 연관되어 있다는 점에 주목하여, 우리는 pCR 모델링에 초기 치료 중 IrAE의 출현을 포함할 뿐만 아니라 IrAE를 예측하기 위한 보조 목표로 추가 모델을 개발할 것입니다. 그들 자신. CM816에서는 3등급 이상 이상반응의 발생률이 33.5%였으며 현재는 발생을 예측할 수 있는 방법이 없습니다. 이는 성공할 경우 그러한 모델을 사용하여 해당 환자의 면역관문억제제를 거부해야 한다고 제안하는 것은 아니지만, 심각한 IrAE의 최악의 결과를 피하기 위해 더 많은 정보에 입각한 동의 절차와 더 집중적인 사전 모니터링이 가능해질 것입니다. (때때로 치명적임) 조기 개입을 통해.

주요 목표: 절제 가능한 NSCLC가 있는 환자에서 신보조 항암화학요법/니보 치료 후 pCR을 예측하는 모델 개발.

가설: 신보조 항암화학요법/니보요법으로 절제 가능한 NSCLC가 있는 환자에서 기준 종양 특성, 숙주 면역과 관련될 가능성이 있는 기준 요인 및 치료로 인한 사건의 예측 변수를 결합한 초기 모델이 pCR을 예측할 수 있다는 것입니다. ROC(Receiver Operator Characteristic) 곡선 아래 영역이 0.8 이상입니다.

목표: 1차 목표: (1) 신보강 화학요법/니보(Nivotant chemo/nivo) 대상인 초기 NSCLC 환자에서 기준선과 치료로 인해 발생할 수 있는 잠재적 예측 변수의 조합을 획득하는 타당성을 탐색합니다. (2) 이러한 변수를 선별하고 단변량 및 다변량 분석을 통해 이러한 환자에서 pCR을 예측하는 데 독립적으로 유용한 변수를 식별합니다. (3) 이러한 독립적인 예측 요인을 적절한 민감도와 특이성을 갖춘 모델로 결합합니다.

2차 목표: (1) 신보조 화학요법/면역 요법으로 치료한 절제 가능한 NSCLC 환자의 결과를 평가합니다. (2) pCR, 주요 병리학적 반응(MPR), 전체 반응률(ORR), 무사건 생존(EFS), 전체 생존(OS) 및 IrAE를 예측하기 위한 탐색적 및 잠재적 바이오마커를 평가하기 위해; (3) F18-플루오로데옥시글루코스(FDG)-양전자방출단층촬영(PET)/CT 및 혈액 단독 분자 잔존 질환 분석(ctDNA 제거)을 통한 치료 후(그러나 수술 전) 대사 반응을 통해 정확하게 예측할 수 있는지 평가합니다. 더 복잡한 모델에 추가되거나 대신에 PCR이 추가됩니다.

종점: 1차: (1) pCR 예측에서 변수를 결합하여 모델의 예측력(감도, 특이성, ROC 특성 곡선)을 결정합니다. (2) IrAE를 예측하기 위해 유사한 모델을 구성할 수 있는지 확인하기 위해

2차 평가변수: (1) pCR, MPR, 임상적 객관적 반응률(ORR), EFS 및 OS를 평가합니다. 그리고 IrAE; (2) 새로운 잠재적 바이오마커 획득 가능성 탐색 - 예: 림프구 활성화 유전자 3(LAG3), 라이신 특이적 히스톤 데메틸라제1A(LSD1), 백혈병 억제 인자(LIF), 인터루킨 6(IL6), 인터루킨 7(IL7) .

연구 집단: 조직학적으로 확인된 IB-IIIA기 NSCLC를 갖고 있으며 절제 가능한 질병이 있는 것으로 간주되는 참가자; 알려진 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 돌연변이, 역형성 림프종 키나제(ALK) 또는 수용체 티로신 키나제(ROS1) 전좌가 있는 조직을 제외하고 면역조직화학(IHC) 및 차세대 염기서열분석(NGS)에 이용 가능한 기본 종양 조직이 있는 경우; 또는 활동성, 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환.

연구 설계: 전향적 단일 코호트(N=60) 연구.

치료 세부사항: 절제 가능한 Ib-IIIa기 NSCLC 환자는 새로운 SoC, 3주기의 신보강 니볼루맙 면역요법과 백금 이중 화학요법으로 치료됩니다.

표본 크기: 우리가 계획한 60명의 환자 증가는 사건 발생률을 25%로 가정할 때 약 15개의 pCR이 발생하게 됩니다. 이를 통해 잠재적인 예측 변수와 pCR 및/또는 비-pCR 결과와의 일변량 연관성을 탐색할 수 있습니다. 단변량 분석에서 식별된 상위 예측변수는 다변수 예측 모델에서 후보 예측변수로 사용될 수 있습니다. 이 프레임워크는 일변량 분석에서 식별된 최대 9개의 상위 후보 예측 변수 및/또는 pCR을 예측하는 최대 3~4개의 상위 후보를 사용하여 no-pCR을 예측하는 탐색적 다변수 모델을 허용합니다. 이는 양면 제1종 오류율이 0.0516이라고 가정합니다.

타당성: 우리 센터는 신보강 요법에 적합한 절제 가능한 NSCLC 환자를 연간 평균 60명 치료합니다. 따라서 약 12~14개월 안에 등록 목표를 달성할 수 있을 것입니다.

의의: pCR을 예측할 수 있는 모델은 신보조 항암화학요법/니보(Nivo)의 혜택을 받을 가능성이 가장 높은 환자를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이후에 검증되면 이러한 모델은 신보강 화학요법/면역에 대한 pt 선택을 포함하여 여러 가지 응용 프로그램을 갖게 됩니다. 병적 개흉술의 확실하게 예측된 pCR pt에서 수술을 피할 수 있는 가능성; 추가 치료가 필요한 환자 식별(예: CTLA4 억제제 또는 방사선요법); 저항의 생물학적 토대에 대한 중요한 통찰력 획득; 그리고 가장 중요한 것은 저항을 극복하기 위한 새로운 목표나 전략을 식별하는 것입니다.