Modell zur Vorhersage von pCR und IrAEs bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Frühstadium (Pre-PLaN)

BEGRÜNDUNG: Für Patienten (Patienten) mit NSCLC im Stadium I-IIIA ist die chirurgische Resektion das SOC. Eine adjuvante Chemotherapie (Chemotherapie) bietet einen bescheidenen Überlebensvorteil und der relative Wert der adjuvanten gegenüber der neoadjuvanten Chemotherapie bleibt gleich. Kürzlich hat Health Canada eine neoadjuvante Immuntherapie (Nivolumab) mit platinbasierter Chemotherapie (Chemo/nivo) bei Patienten mit resektablem (IB-IIIA) nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) auf der Grundlage einer prospektiven Studie (CM816) zugelassen. zeigt ein besseres ereignisfreies (EFS) und Gesamtüberleben (OS) sowie pathologische vollständige Reaktionen (pCR), was diesen Ansatz zum neuen SoC macht. Die pCR-Raten in CM816 betrugen 24 % unter neoadjuvanter Nivo/Chemotherapie im Vergleich zu 2,2 % unter neoadjuvanter Chemotherapie allein. In diesen Studien wurde ein OS-Vorteil vor allem bei Patienten mit Tumoren, die den programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) exprimieren, und solchen mit pCR beobachtet.

Wir schlagen eine prospektive Einzelkohortenstudie vor, um die Prädiktoren für pCR in einer ähnlich großen Kohorte unserer Patienten zu analysieren, die dieselbe neoadjuvante Chemo/Nivo-Therapie erhalten, jedoch eine Reihe von Parametern verwenden, die sowohl umfassender als auch in einigen Fällen komplexer sind. Wir beabsichtigen, Parameter zu nutzen, die sowohl den Tumor selbst als auch die Integrität des Immunsystems des Wirts widerspiegeln, offensichtlich ein entscheidender Faktor für die immunvermittelte Wirksamkeit, der jedoch in der Literatur seltsamerweise vernachlässigt wird. Wir werden dann versuchen, ein erstes Vorhersagemodell für pCR mit einer guten Sensitivität/Spezifität zu entwickeln, als Auftakt für die Verfeinerung/Testung des Modells in zukünftigen Arbeiten mit einer viel größeren Stichprobe.

Da immunbedingte unerwünschte Ereignisse (IrAE) stark mit der Wirksamkeit einer Immuntherapie verbunden sind, werden wir nicht nur das Auftreten früher IrAE während der Behandlung in unsere pCR-Modellierung einbeziehen, sondern auch ein zusätzliches Modell als Nebenziel zur Vorhersage von IrAE entwickeln sich. Beachten Sie, dass die Inzidenz von UEs ≥ Grad 3 in CM816 33,5 % betrug und es derzeit keine Möglichkeit gibt, ihr Auftreten vorherzusagen. Dies bedeutet nicht, dass ein solches Modell, wenn es erfolgreich ist, dazu verwendet werden sollte, solchen Patienten Immun-Checkpoint-Inhibitoren zu verweigern, aber es würde einen informierteren Einwilligungsprozess sowie eine intensivere proaktive Überwachung ermöglichen, um die schlimmsten Folgen schwerwiegender IrAE zu vermeiden (die gelegentlich tödlich enden) durch frühzeitiges Eingreifen.

Hauptziel: Entwicklung eines Modells zur Vorhersage der pCR nach neoadjuvanter Chemo/Nivo bei Patienten mit resektablem NSCLC.

Hypothese: Dass ein erstes Modell, das prädiktive Variablen aus Ausgangstumoreigenschaften, Ausgangsfaktoren, die wahrscheinlich mit der Immunität des Wirts assoziiert sind, sowie behandlungsbedingten Ereignissen bei Patienten mit resektablem NSCLC unter neoadjuvanter Chemo/nivo kombiniert, eine pCR mit einem vorhersagen kann Fläche unter der Receiver Operator Characteristic (ROC)-Kurve von mindestens 0,8.

Ziele: Hauptziele: (1) Untersuchung der Machbarkeit der Erfassung einer Kombination aus Baseline- und behandlungsbedingten potenziell prädiktiven Variablen bei Patienten mit NSCLC im Frühstadium, die einer neoadjuvanten Chemo/Nivo unterzogen werden; (2) Diese Variablen zu kuratieren und durch uni- und multivariate Analysen diejenigen zu identifizieren, die unabhängig voneinander für die Vorhersage der pCR bei diesen Patienten nützlich sind; (3) Diese unabhängigen Vorhersagefaktoren in einem Modell mit ausreichender Sensitivität und Spezifität zu kombinieren.

Sekundäre Ziele: (1) Bewertung der Ergebnisse bei Patienten mit resektablem NSCLC, die mit neoadjuvanter Chemo-/Immuntherapie behandelt wurden; (2) Um explorative und potenzielle Biomarker zur Vorhersage von pCR, schwerwiegenden pathologischen Reaktionen (MPR), Gesamtansprechrate (ORR), ereignisfreiem Überleben (EFS), Gesamtüberleben (OS) und IrAEs zu bewerten; (3) Um zu beurteilen, ob eine metabolische Reaktion nach der Behandlung (aber vor der Operation) durch F18-Fluordesoxyglucose (FDG)-Positronenemissionstomographie (PET)/CT und einen molekularen Restkrankheitstest nur aus Blut (ctDNA-Clearance) genau vorhergesagt werden kann ein pCR, der einem komplexeren Modell hinzugefügt wird oder dieses ersetzt.

Endpunkte: Primär: (1) Bestimmung der Vorhersagekraft (Sensitivität, Spezifität, ROC-Charakteristikkurven) eines Modells durch Kombination von Variablen bei der Vorhersage von pCR; (2) Um festzustellen, ob ein ähnliches Modell zur Vorhersage von IrAEs erstellt werden kann

Sekundäre Endpunkte: (1) Beurteilung von pCR, MPR, klinischen objektiven Ansprechraten (ORR), EFS und OS; und IrAEs; (2) Sondierung der Machbarkeit der Erfassung neuer potenzieller Biomarker – z. B. Lymphozytenaktivierungsgen 3 (LAG3), Lysin-spezifische Histondemethylase1A (LSD1), Leukämie-Hemmfaktor (LIF), Interleukin 6 (IL6), Interleukin 7 (IL7) .

Studienpopulation: Teilnehmer mit histologisch bestätigtem NSCLC im Stadium IB-IIIA, bei denen angenommen wird, dass sie an einer resektablen Krankheit leiden; mit verfügbarem Basistumorgewebe für Immunhistochemie (IHC) und Next-Generation-Sequencing (NGS), mit Ausnahme derjenigen mit bekannten Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), der Translokation der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) oder der Rezeptortyrosinkinase (ROS1); oder aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung.

Studiendesign: Eine prospektive Einzelkohortenstudie (N=60).

Behandlungsdetails: Patienten mit resektablem NSCLC im Stadium Ib-IIIa werden mit neuem SoC, 3 Zyklen neoadjuvanter Nivolumab-Immuntherapie plus Platin-Duplett-Chemotherapie behandelt.

Stichprobengröße: Unsere geplante Rekrutierung von 60 Patienten wird zu etwa 15 pCRs führen, wenn man von einer Ereignisrate von 25 % ausgeht. Dies wird es uns ermöglichen, unsere potenziellen Prädiktoren und ihre univariablen Zusammenhänge mit pCR- und/oder Nicht-pCR-Ergebnissen zu untersuchen. Die in univariablen Analysen identifizierten Top-Prädiktoren könnten als Kandidaten-Prädiktoren in einem multivariablen Vorhersagemodell verwendet werden. Dieser Rahmen würde ein exploratives multivariables Modell ermöglichen, das kein pCR vorhersagt, wobei bis zu 9 der Top-Kandidaten-Prädiktoren in univariablen Analysen identifiziert werden und/oder bis zu 3–4 der Top-Kandidaten pCR vorhersagen. Dies geht von einer zweiseitigen Typ-I-Fehlerrate von 0,0516 aus.

Machbarkeit: Unser Zentrum behandelt durchschnittlich 60 Patienten pro Jahr mit resektablem NSCLC, die für eine neoadjuvante Therapie in Frage kommen. Daher sollten wir in der Lage sein, unser Einschreibungsziel in etwa 12 bis 14 Monaten zu erreichen.

Bedeutung: Ein Modell, das pCR vorhersagen kann, könnte dabei helfen, Patienten zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten von einer neoadjuvanten Chemo/Nivo profitieren. Bei einer anschließenden Validierung hätte ein solches Modell mehrere Anwendungsmöglichkeiten, darunter die Auswahl von Patienten für eine neoadjuvante Chemo-/Immuntherapie; potenzielle Vermeidung einer Operation bei zuverlässig vorhergesagten pCR-Patienten mit krankhafter Thorakotomie; Identifizierung von Patienten, die zusätzliche Behandlungen benötigen (z. B. CTLA4-Inhibitoren oder Strahlentherapie); Erwerb wichtiger Erkenntnisse über die biologischen Grundlagen der Resistenz; und vor allem die Identifizierung neuer Ziele oder Strategien zur Überwindung von Resistenzen.