Model przewidywania pCR i IrAE we wczesnym stadium niedrobnokomórkowego raka płuc (Pre-PLaN)

UZASADNIENIE: W przypadku pacjentów (pt) z NSCLC w stopniu I–IIIA, resekcja chirurgiczna jest SOC. Chemioterapia uzupełniająca (chemioterapia) zapewnia skromne korzyści w zakresie przeżycia, a względna wartość chemioterapii adiuwantowej i neoadiuwantowej pozostaje zrównoważona. Niedawno organizacja Health Canada zatwierdziła immunoterapię neoadjuwantową (niwolumab) z chemioterapią opartą na związkach platyny (chemo/nivo) u pacjentów z resekcyjnym (IB-IIIA) niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) na podstawie prospektywnego badania (CM816), wykazując lepsze przeżycie wolne od zdarzeń (EFS) i przeżycie całkowite (OS) oraz pełne odpowiedzi patologiczne (pCR), co czyni to podejście nowym SoC. Wskaźniki pCR w CM816 wyniosły 24% neoadjuwant nivo/chemo w porównaniu do 2,2% neoadjuwantowej chemii. W tych badaniach korzyść w zakresie OS była szczególnie widoczna u pacjentów z nowotworami wykazującymi ekspresję liganda programowanej śmierci 1 (PD-L1) oraz u pacjentów z pCR.

Proponujemy prospektywne badanie pojedynczej kohorty w celu analizy czynników predykcyjnych pCR w kohorcie naszych pacjentów o podobnej wielkości, stosujących tę samą chemioterapię/nivo neoadiuwantowe, ale z wykorzystaniem zakresu parametrów, które są zarówno szersze, jak i, w niektórych przypadkach, bardziej wyrafinowane. Zamierzamy wykorzystać parametry, które odzwierciedlają zarówno sam guz, jak i integralność układu odpornościowego gospodarza, co oczywiście jest krytycznym wyznacznikiem skuteczności immunologicznej, a jednak jest dziwnie zaniedbywane w literaturze. Następnie będziemy starali się opracować wstępny model predykcyjny dla pCR o dobrej czułości/swoistości, jako wstęp do udoskonalenia/testowania modelu w przyszłych pracach na znacznie większej próbie.

Zauważając, że zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego (IrAE) są silnie powiązane ze skutecznością immunoterapii, nie tylko uwzględnimy pojawienie się IrAE na wczesnym etapie leczenia w naszym modelowaniu pCR, ale także opracujemy dodatkowy model jako dodatkowy cel przewidywania IrAE sobie. Należy zauważyć, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych ≥ 3. stopnia w badaniu CM816 wynosiła 33,5% i obecnie nie ma dostępnego sposobu przewidywania ich wystąpienia. Nie oznacza to, że taki model, jeśli okaże się skuteczny, powinien zostać zastosowany do odmowy przyjęcia takich inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego, ale umożliwiłby bardziej świadomy proces wyrażania zgody, a także intensywniejsze proaktywne monitorowanie, aby uniknąć najgorszych skutków poważnych IrAE (które czasami kończą się śmiercią) w przypadku wczesnej interwencji.

Główny cel: Opracowanie modelu prognozującego pCR po neoadiuwantowej chemioterapii/nivo u pacjentów z resekcyjnym NSCLC.

Hipoteza: że początkowy model, łączący zmienne predykcyjne z wyjściowej charakterystyki nowotworu, czynniki wyjściowe, które prawdopodobnie są związane z odpornością gospodarza, jak również zdarzenia związane z leczeniem, u pacjentów z resekcyjnym NSCLC poddawanych neoadiuwantowej chemioterapii/nivo, może przewidzieć pCR z obszar pod krzywą charakterystyki operatora odbiornika (ROC) wynoszący co najmniej 0,8.

Cele: Cele główne: (1) Zbadanie wykonalności uzyskania kombinacji wyjściowych i pojawiających się w trakcie leczenia zmiennych potencjalnie predykcyjnych u pacjentów z NSCLC we wczesnym stadium poddawanych neoadjuwantowej chemioterapii/nivo; (2) Aby wybrać te zmienne oraz za pomocą analiz jedno- i wieloczynnikowych, zidentyfikować te niezależnie przydatne w przewidywaniu pCR w tych pts; (3) Połączenie tych niezależnie czynników predykcyjnych w model o odpowiedniej czułości i swoistości.

Cele drugorzędne: (1) Ocena wyników leczenia pacjentów z resekcyjnym NSCLC leczonych neoadjuwantową chemio/immunologią; (2) Ocena eksploracyjnych i potencjalnych biomarkerów do przewidywania pCR, głównych odpowiedzi patologicznych (MPR), całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR), przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS), całkowitego przeżycia (OS) i IrAE; (3) Ocena, czy odpowiedź metaboliczna po leczeniu (ale przed operacją) za pomocą F18-fluorodeoksyglukozy (FDG) i pozytonowej tomografii emisyjnej (PET)/CT i molekularnego testu choroby resztkowej wyłącznie z krwi (klirens ctDNA) pozwala dokładnie przewidzieć pCR dodany do lub zamiast bardziej złożonego modelu.

Punkty końcowe: Podstawowe: (1) Określenie mocy predykcyjnej (czułość, swoistość, krzywe charakterystyczne ROC) modelu, łącząc zmienne, w przewidywaniu pCR; (2) Ustalenie, czy można skonstruować podobny model do przewidywania IrAE

Drugorzędowe punkty końcowe: (1) Ocena pCR, MPR, współczynników obiektywnych odpowiedzi klinicznych (ORR), EFS i OS; i IrAE; (2) Badanie wykonalności pozyskania nowych potencjalnych biomarkerów – np. genu aktywacji limfocytów 3 (LAG3), demetylazy histonowej specyficznej dla lizyny 1A (LSD1), czynnika hamującego białaczkę (LIF), interleukiny 6 (IL6), interleukiny 7 (IL7). .

Populacja badania: Uczestnicy z histologicznie potwierdzonym NSCLC w stopniu IB-IIIA, u których chorobę uznaje się za kwalifikującą się do resekcji; z dostępną wyjściową tkanką nowotworową do badań immunohistochemicznych (IHC) i sekwencjonowania nowej generacji (NGS), z wyjątkiem tych ze znanymi mutacjami receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), translokacją kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) lub receptorowej kinazy tyrozynowej (ROS1); lub aktywna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna.

Projekt badania: Prospektywne badanie pojedynczej kohorty (N=60).

Szczegóły leczenia: Pacjenci z NSCLC w stopniu resekcyjnym Ib-IIIa będą leczeni nowym SoC, 3 cyklami neoadjuwantowej immunoterapii niwolumabem i chemioterapią dubletem platyny.

Wielkość próby: Planowana przez nas liczba 60 pacjentów da w przybliżeniu 15 pCR, przy założeniu częstości występowania zdarzeń wynoszącej 25%. Pozwoli nam to zbadać nasze potencjalne predyktory i ich jednozmienne powiązania z wynikami pCR i/lub brakiem pCR. Najlepsze predyktory zidentyfikowane w analizach jednozmiennych można wykorzystać jako predyktory kandydujące w modelu predykcji wielu zmiennych. Ramy te umożliwiłyby stworzenie eksploracyjnego modelu wieloczynnikowego przewidującego brak pCR z maksymalnie 9 głównymi kandydatami na predyktory zidentyfikowanymi w analizach jednozmiennych i/lub maksymalnie 3–4 głównymi kandydatami przewidującymi pCR. Zakłada się, że dwustronny poziom błędu typu I wynosi 0,0516.

Wykonalność: Nasze centrum leczy średnio 60 pacjentów rocznie z resekcyjnym NSCLC, którzy kwalifikują się do leczenia neoadiuwantowego. W związku z tym powinniśmy być w stanie osiągnąć nasz cel dotyczący rejestracji w ciągu około 12–14 miesięcy.

Znaczenie: Model umożliwiający przewidywanie pCR może pomóc w identyfikacji pacjentów, którzy najprawdopodobniej odniosą korzyść z chemioterapii/nivo neoadiuwantowej. Jeśli taki model zostanie następnie zweryfikowany, będzie miał kilka zastosowań, w tym selekcję pacjentów do stosowania neoadiuwantowej chemioterapii/immunizacji; potencjalne uniknięcie operacji w przypadku pacjentów po chorobowej torakotomii z wiarygodnie przewidywaną metodą pCR; identyfikacja pacjentów wymagających dodatkowego leczenia (np. inhibitory CTLA4 lub radioterapia); zdobycie ważnych informacji na temat biologicznych podstaw oporności; i, co najważniejsze, identyfikacja nowych celów lub strategii pokonania oporu.