Modèle pour prédire les pCR et les IrAE dans le cancer du poumon non à petites cellules à un stade précoce (Pre-PLaN)

JUSTIFICATION : Pour les patients (pts) atteints d'un CPNPC de stade I-IIIA, la résection chirurgicale est le SOC. La chimiothérapie adjuvante (chimio) offre un bénéfice de survie modeste et il reste un équilibre dans la valeur relative de la chimiothérapie adjuvante par rapport à la chimiothérapie néo-adjuvante. Récemment, Santé Canada a approuvé l'immunothérapie néo-adjuvante (nivolumab) avec une chimiothérapie à base de platine (chimio/nivo) chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) résécable (IB-IIIA), sur la base d'un essai prospectif (CM816), montrant de meilleures réponses sans événement (EFS) et globale (OS) et des réponses pathologiques complètes (pCR), faisant de cette approche le nouveau SoC. Les taux de pCR dans le CM816 étaient de 24 % en nivo/chimio néoadjuvant, contre 2,2 % en chimiothérapie néoadjuvante seule. Dans ces essais, le bénéfice sur la SG a été particulièrement observé chez les patients atteints de tumeurs exprimant le ligand mortel programmé 1 (PD-L1) et chez ceux atteints de pCR.

Nous proposons une étude prospective de cohorte unique pour analyser les prédicteurs de pCR dans une cohorte de taille similaire de nos patients sous la même chimio/nivo néo-adjuvante mais en utilisant une gamme de paramètres à la fois plus larges et, dans certains cas, plus sophistiqués. Nous avons l'intention d'utiliser des paramètres qui reflètent à la fois la tumeur elle-même ainsi que l'intégrité du système immunitaire de l'hôte, évidemment un déterminant essentiel de l'efficacité de la médiation immunitaire, mais étrangement négligé dans la littérature. Nous chercherons ensuite à développer un premier modèle prédictif de pCR avec une bonne sensibilité/spécificité, en prélude à l'affinement/test du modèle dans des travaux futurs, avec un échantillon beaucoup plus large.

Notant que les événements indésirables d'origine immunitaire (IrAE) sont fortement associés à l'efficacité de l'immunothérapie, nous inclurons non seulement l'émergence d'IrAE précoces pendant le traitement dans notre modélisation pCR, mais développerons également un modèle supplémentaire en tant qu'objectif subsidiaire pour prédire les IrAE. eux-mêmes. Notez que l'incidence des EI de grade ≥ 3 était de 33,5 % dans le cas CM816, et il n'existe actuellement aucun moyen disponible pour prédire leur apparition. Cela ne veut pas dire qu'un tel modèle, s'il réussit, devrait être utilisé pour refuser à ces patients l'utilisation d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, mais il permettrait un processus de consentement plus éclairé, ainsi qu'une surveillance proactive plus intensive pour éviter les pires conséquences des IrAE graves. (qui sont parfois mortelles) par une intervention précoce.

Objectif majeur : Développement d'un modèle prédisant la pCR après chimio/nivo néo-adjuvante chez les patients atteints d'un CPNPC résécable.

Hypothèse : qu'un modèle initial, combinant des variables prédictives des caractéristiques initiales de la tumeur, des facteurs de base susceptibles d'être associés à l'immunité de l'hôte, ainsi que des événements survenus pendant le traitement, chez les patients atteints d'un CPNPC résécable sous chimio/nivo néoadjuvant, peut prédire une pCR avec un aire sous la courbe des caractéristiques du récepteur-opérateur (ROC) d'au moins 0,8.

Objectifs : Objectifs principaux : (1) Explorer la faisabilité de l'acquisition d'une combinaison de variables potentiellement prédictives de base et émergentes du traitement chez les patients atteints d'un CPNPC à un stade précoce soumis à une chimio/nivo néoadjuvante ; (2) Organiser ces variables et par des analyses uni et multivariées, pour identifier celles qui sont indépendamment utiles pour prédire la pCR chez ces patients ; (3) Combiner ces facteurs prédictifs indépendants dans un modèle avec une sensibilité et une spécificité adéquates.

Objectifs secondaires : (1) Évaluer les résultats chez les patients atteints d'un CPNPC résécable traité par chimio/immuno néoadjuvant ; (2) Évaluer les biomarqueurs exploratoires et potentiels pour prédire le pCR, les réponses pathologiques majeures (MPR), le taux de réponse global (ORR), la survie sans événement (EFS), la survie globale (OS) et les IrAE ; (3) Évaluer si une réponse métabolique post-traitement (mais pré-chirurgicale) par tomographie par émission de positrons (TEP)/CT au F18-Fluorodésoxyglucose (FDG) et un test de maladie résiduelle moléculaire uniquement sanguin (clairance de l'ADNct) peuvent prédire avec précision un pCR ajouté à ou à la place d’un modèle plus complexe.

Critères d'évaluation : Primaire : (1) Déterminer le pouvoir prédictif (sensibilité, spécificité, courbes caractéristiques ROC) d'un modèle, combinant des variables, dans la prédiction du pCR ; (2) Déterminer si un modèle similaire peut être construit pour prédire l'évolution de l'IrAE.

Critères d'évaluation secondaires : (1) Évaluer le pCR, le MPR, les taux de réponse objective clinique (ORR), l'EFS et la SG ; et IrAE ; (2) Exploration de la faisabilité de l'acquisition de nouveaux biomarqueurs potentiels - par exemple, le gène d'activation des lymphocytes 3 (LAG3), l'histone déméthylase1A spécifique de la lysine (LSD1), le facteur inhibiteur de la leucémie (LIF), l'interleukine 6 (IL6), l'interleukine 7 (IL7) .

Population étudiée : participants atteints d'un CPNPC de stade IB-IIIA confirmé histologiquement et considérés comme ayant une maladie résécable ; avec du tissu tumoral de base disponible pour l'immunohistochimie (IHC) et le séquençage de nouvelle génération (NGS), à l'exception de ceux avec des mutations connues du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), de la translocation du lymphome anaplasique (ALK) ou du récepteur tyrosine kinase (ROS1) ; ou une maladie auto-immune active, connue ou suspectée.

Conception de l'étude : Une étude prospective d'une seule cohorte (N = 60).

Détails du traitement : Les patients atteints d'un CPNPC résécable de stade Ib-IIIa seront traités avec un nouveau SoC, 3 cycles d'immunothérapie néoadjuvante au nivolumab plus une chimio doublet au platine.

Taille de l'échantillon : Notre recrutement prévu de 60 patients entraînera environ 15 pCR, en supposant un taux d'événements de 25 %. Cela nous permettra d'explorer nos prédicteurs potentiels et leurs associations univariables avec les résultats pCR et/ou non-pCR. Les principaux prédicteurs identifiés dans les analyses univariées pourraient être utilisés comme prédicteurs candidats dans un modèle de prédiction multivariée. Ce cadre permettrait un modèle exploratoire multivariable prédisant l'absence de pCR avec jusqu'à 9 des meilleurs prédicteurs candidats identifiés dans les analyses univariées, et/ou jusqu'à 3 à 4 des meilleurs candidats prédisant la pCR. Cela suppose un taux d’erreur bilatérale de type I de 0,0516.

Faisabilité : Notre centre traite en moyenne 60 patients par an atteints d'un CPNPC résécable et éligibles à un traitement néoadjuvant. En tant que tel, nous devrions être en mesure d’atteindre notre objectif d’inscription dans environ 12 à 14 mois.

Importance : Un modèle capable de prédire la pCR pourrait aider à identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier d'une chimio/nivo néo-adjuvante. S'il était validé par la suite, un tel modèle aurait plusieurs applications, notamment la sélection des patients pour la chimio/immuno néo-adjuvante ; évitement potentiel de la chirurgie chez les patients pCR de thoracotomie morbide prédits de manière fiable ; identification des patients nécessitant des traitements supplémentaires (par ex. inhibiteurs de CTLA4 ou radiothérapie) ; acquisition d'informations importantes sur les fondements biologiques de la résistance ; et surtout, l’identification de nouvelles cibles ou stratégies pour vaincre la résistance.