Model til at forudsige pCR og IrAE'er i tidligt stadie af ikke-småcellet lungekræft (Pre-PLaN)

RATIONALE: For patienter (pts) med stadium I-IIIA NSCLC er kirurgisk resektion SOC. Adjuverende kemoterapi (kemoterapi) giver beskedne overlevelsesfordele, og der er fortsat ligevægt i den relative værdi af adjuverende vs neo-adjuverende kemo. For nylig godkendte Health Canada neo-adjuverende immunterapi (nivolumab) med platinbaseret kemo (kemo/nivo) i pts med resektabel (IB-IIIA) ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), baseret på et prospektivt forsøg (CM816), viser bedre hændelsesfri (EFS) og samlet overlevelse (OS) og patologiske komplette responser (pCR), hvilket gør denne tilgang til den nye SoC. pCR-rater i CM816 var 24 % neoadjuverende nivo/kemo sammenlignet med 2,2 % neoadjuverende kemo alene. I disse forsøg blev OS-fordel især set i pts med tumorer, der udtrykker programmeret dødsligand 1 (PD-L1) og dem med pCR.

Vi foreslår et prospektivt enkelt kohortestudie for at analysere prædiktorerne for pCR i en kohorte af lignende størrelse af vores pts på den samme neo-adjuverende kemo/nivo, men ved at anvende en række parametre, der både er bredere og i nogle tilfælde mere sofistikerede. Vi har til hensigt at gøre brug af parametre, der afspejler både selve tumoren såvel som integriteten af ​​immunsystemet hos værten, naturligvis en kritisk determinant for immunmedieret effektivitet, men alligevel underligt forsømt i litteraturen. Vi vil derefter søge at udvikle en indledende prædiktiv model for pCR med en god sensitivitet/specificitet, som optakt til at forfine/teste modellen i fremtidigt arbejde, med en meget større prøve.

Når vi bemærker, at immunrelaterede bivirkninger (IrAE'er) er stærkt forbundet med effektivitet med immunterapi, vil vi ikke kun inkludere fremkomsten af ​​tidlige behandlings-IrAE'er i vores pCR-modellering, men også udvikle en yderligere model som et subsidiært mål for at forudsige IrAE'er dem selv. Bemærk, at forekomsten af ​​≥ grad 3 AE'er var 33,5 % i CM816, og der er i øjeblikket ingen tilgængelig måde at forudsige deres forekomst. Dette er ikke for at antyde, at en sådan model, hvis den lykkes, skal bruges til at nægte sådanne pts immun checkpoint-hæmmere, men det ville tillade en mere informeret samtykkeproces samt mere intensiv proaktiv overvågning for at undgå de værste udfald af alvorlige IrAE'er (som lejlighedsvis er fatale) ved tidlig indgriben.

Hovedformål: Udvikling af en model, der forudsiger pCR efter neo-adjuverende kemo/nivo i pts med resektabel NSCLC.

Hypotese: At en initial model, der kombinerer prædiktive variable fra baseline tumorkarakteristika, baseline faktorer, der sandsynligvis er forbundet med værtsimmunitet, samt behandlingsfremkaldte hændelser, i pts med resektabel NSCLC på neoadjuverende kemo/nivo, kan forudsige en pCR med en område under Receiver Operator Characteristic (ROC) kurven på mindst 0,8.

Mål: Primære mål: (1) At udforske gennemførligheden af ​​at erhverve en kombination af baseline og behandlingsfremkomne potentielt prædiktive variabler i pts med tidligt stadie af NSCLC underlagt neoadjuverende kemo/nivo; (2) At kurere disse variable og ved uni- og multivariate analyser at identificere dem, der er uafhængigt nyttige til at forudsige pCR i disse pts; (3) At kombinere disse uafhængigt prædiktive faktorer til en model med tilstrækkelig sensitivitet og specificitet.

Sekundære mål: (1) At vurdere resultater hos patienter med resektabel NSCLC behandlet med neoadjuverende kemo/immuno; (2) At evaluere eksplorative og potentielle biomarkører til forudsigelse af pCR, større patologiske responser (MPR), samlet responsrate (ORR), hændelsesfri overlevelse (EFS), samlet overlevelse (OS) og IrAE'er; (3) For at vurdere, om et metabolisk respons efter behandling (men før kirurgi) ved hjælp af F18-Fluorodeoxyglucose(FDG)-Positron-emissionstomografi (PET)/CT og en analyse af molekylær restsygdom med kun blod (ctDNA-clearance) nøjagtigt kan forudsige en pCR tilføjet til eller i stedet for en mere kompleks model.

Endepunkter: Primært: (1) At bestemme den prædiktive kraft (sensitivitet, specificitet, ROC karakteristiske kurver) af en model, kombinere variabler, ved at forudsige pCR; (2) For at bestemme, om en lignende model kan konstrueres til at forudsige IrAE'er

Sekundære endepunkter: (1) Vurder pCR, MPR, klinisk objektiv responsrate (ORR), EFS og OS; og IrAE'er; (2) Udforskende muligheden for at erhverve nye potentielle biomarkører - f.eks. lymfocytaktiveringsgen 3 (LAG3), lysinspecifik histondemethylase1A (LSD1), leukæmihæmmende faktor (LIF), interleukin 6 (IL6), interleukin 7 (IL7) .

Undersøgelsespopulation: Deltagere med histologisk bekræftet trin IB-IIIA NSCLC, som anses for at have en resecerbar sygdom; med tilgængeligt baseline tumorvæv til immunhistokemi (IHC) og næste generations sekventering (NGS) undtagen dem med kendte epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) mutationer, anaplastisk lymfom kinase (ALK) eller receptor tyrosinkinase (ROS1) translokation; eller aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom.

Studiedesign: En prospektiv enkelt kohorte (N=60) undersøgelse.

Behandlingsdetaljer: Patienter med resektabel stadium Ib-IIIa NSCLC vil blive behandlet med ny SoC, 3 cyklusser af neoadjuverende nivolumab-immunterapi plus platin dublet kemo.

Prøvestørrelse: Vores planlagte akkumulering af 60 patienter vil resultere i ca. 15 pCR'er, forudsat en hændelsesrate på 25%. Dette vil give os mulighed for at udforske vores potentielle prædiktorer og deres univariable associationer med pCR og/eller no-pCR resultater. De øverste prædiktorer identificeret i univariable analyser kunne bruges som kandidatprædiktorer i en multivariabel forudsigelsesmodel. Denne ramme ville give mulighed for en undersøgende multivariabel model, der forudsiger no-pCR med op til 9 af de bedste kandidatprædiktorer identificeret i univariable analyser, og/eller op til 3-4 af topkandidaterne, der forudsiger pCR. Dette forudsætter en tosidet type I fejlrate på 0,0516.

Gennemførlighed: Vores center behandler i gennemsnit 60 patienter om året med resektabel NSCLC, som er berettiget til neoadjuverende terapi. Som sådan skulle vi være i stand til at nå vores tilmeldingsmål om cirka 12-14 måneder.

Betydning: En model, der kan forudsige pCR, kunne hjælpe med at identificere pts, der mest sandsynligt vil drage fordel af neo-adjuverende kemo/nivo. Hvis den efterfølgende valideres, ville en sådan model have flere anvendelsesmuligheder, herunder pt-selektion for neo-adjuverende kemo/immuno; potentiel undgåelse af kirurgi i pålideligt forudsagte pCR-punkter af morbid thorakotomi; identifikation af pts, der har behov for yderligere behandlinger (f. CTLA4-hæmmere eller strålebehandling); erhvervelse af vigtig indsigt i de biologiske fundamenter for resistens; og mest afgørende, identifikation af nye mål eller strategier til at overvinde modstand.