再発または難治性のマントル細胞リンパ腫に対するグロフィタマブとピルトブルチニブの併用

包含基準:

• インフォームドコンセントフォームに署名した時点で年齢が 18 歳以上であること。
• （研究者の意見では）少なくとも12週間の余命がある。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス < 2 (Karnofsky > 60%)。
• 以下の基準を満たす以前に治療を受けたMCLの病歴：抗CD20モノクローナル抗体およびアルキル化剤を含む化学療法を含む、少なくとも1つの以前の全身療法後に再発したか、またはそれらに反応しなかった。
• 少なくとも 1 つの二次元測定可能な結節性病変 (PET/CT スキャンによる最大寸法 > 1.5 cm)、または少なくとも 1 つの二次元測定可能な節外病変 (PET/CT スキャンによる最大寸法 > 1.0 cm) および FDG -熱心です。
• 病状の確認および相関研究のために、進行時に残った組織が利用可能。 注: ホルマリン固定パラフィン包埋ブロックが推奨されます。 ブロックが利用できない場合は、未染色の連続切片を含む 12 ～ 15 枚のスライドを使用できます。
• ヘモグロビン ≥ 9 g/dL (輸血とは無関係、スクリーニング評価前 7 日以内)。
• 好中球の絶対数 >= 1.0 x 10^9/L (成長因子のサポートとは無関係、スクリーニング評価前の 7 日以内)。
• 血小板 ≥ 75 x 10^9/L または骨髄関与による場合は >= 50 x 10^9/L (輸血とは独立しており、スクリーニング評価前 7 日以内)。
• 総ビリルビン≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) (またはギルバート症候群の参加者の場合は ≤ 3 x ULN、または基礎にあるリンパ腫が原因の場合は 3 x ULN 以下)。
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT））<= 2.5 X 制度上の正常上限値。
• アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT））<= 2.5 X 制度上の正常上限値。
• クレアチニンクリアランス >= 50 mL/min (Cockcroft-Gault 式による)。
• 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) または部分トロンボプラスチン時間 (PTT) <= 1.5 x ULN。
• プロトロンビン (PT) または (国際正規化比 (INR) <= 1.5 x ULN。
• 妊娠の可能性のある女性において、治験治療前7日以内の血清妊娠検査が陰性であり、スクリーニング時からオビヌツズマブによる前治療後少なくとも18ヶ月間、最終投与後2ヶ月間禁欲または非常に効果的な避妊方法を使用している。グロフィタマブの投与、ピルトブルチニブの最終投与から 1 か月後、トシリズマブの最終投与から 3 か月（該当する場合）のいずれか長い方。 妊娠の可能性のある女性は、ピルトブルチニブの最後の投与後1か月間は卵子を提供すべきではありません。
• 男性の場合：禁欲を続けるか避妊手段を使用することに同意し、精子提供を控えることに同意する。妊娠の可能性のある女性パートナーまたは妊娠中の女性パートナーとの場合、男性は治療期間中および治療後少なくとも3か月間は禁欲を続けるかコンドームを使用しなければならない。 -オビヌツズマブによる治療、グロフィタマブの最終投与から2か月後、ピルトブルチニブの最終投与から28日後、トシリズマブの最終投与から3か月（該当する場合）のいずれか長い方。
• インフォームド・コンセントフォーム (ICF) およびプロトコールに記載されている要件および制限への準拠を含む、署名済みのインフォームド・コンセントを与える意思および能力がある。
• 以前に治療関連の有害事象（AE）を経験した参加者は、脱毛症およびグレード 2 の末梢神経障害を除き、グレード 1 以下に回復している必要があります。
• 参加者は経口薬を飲み込める必要があります。
• B型肝炎コア抗体（抗HBc）陽性、B型肝炎表面抗原（HBsAg）陰性の参加者は、サイクル1日目1日目に治験治療を開始する前にB型肝炎ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）陰性評価が必要です。 抗HBc抗体が陽性の患者は、治療期間中および治験治療終了後少なくとも6か月間、ラミブジン、テノホビル、またはエンテカビルによる予防的抗ウイルス療法を受ける必要があります。 B 型肝炎 PCR は臨床上の指示に従って繰り返す必要があります。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある人は、治療を受けて治癒している必要があります。 現在治療中の HCV 感染症患者は、HCV ウイルス量が検出不能であれば対象となります。

除外基準:

• -治験中、またはオビヌツズマブによる治療後6か月以内、またはグロフィタマブの最後の投与後2か月以内のいずれか長い方の妊娠中または妊娠の予定がある。ピルトブルチニブの最後の投与から1か月後。
• 参加者は、ピルトブルチニブの中止後少なくとも1週間までは胸からの授乳を避けるべきです。

• 研究参加前に以下の治療/処置を受けている：

  • BTK阻害剤による以前の治療中に大規模な出血事象またはグレード3以上の不整脈を経験した参加者。 注: 大出血とは、次の特徴が 1 つ以上ある出血と定義されます。血行動態低下の兆候または症状を伴う、潜在的に生命を脅かす出血。ヘモグロビンレベルの少なくとも2g/デシリットルの減少に伴う出血。または重要な領域または臓器での出血（例、後腹膜、関節内、心膜、硬膜外、または頭蓋内出血、またはコンパートメント症候群を伴う筋肉内出血）

  • 疾患の進行または再発により共有結合型BTK阻害剤の投与を中止した参加者。 注: 不耐症のために共有結合性 BTK 阻害剤療法を中止した参加者は除外されません。 共有結合性 BTK 阻害剤不耐症は次のように定義されます。

    • 除外基準である大出血イベントまたはグレード3以上の不整脈を除く、グレード3以上の非血液毒性
    • 7日以上持続した、または再発したグレード1以上の非血液毒性
    • グレード 4 の血液毒性
    • 好中球減少熱
    • 薬物相互作用/以前の共有結合性BTK阻害剤関連毒性の解消に伴う予想される毒性による中止
  • リンパ腫治療用の任意の CD20/CD3 二重特異性抗体
  • 6か月以内の同種幹細胞移植（SCT）、または活動的な免疫抑制または活動的な移植片対宿主病（GVHD）を受けている
  • 固形臓器移植

• -治験治療開始前のそれぞれの期間内に、治験薬であるか承認済みであるかにかかわらず、治験に参加する前に以下の治療/手順を受けている：

  • -治験治療の最初の投与前の2週間以内に放射線療法。 注: 参加者が最初の治験治療投与前の 4 週間以内に放射線療法を受けた場合、参加者は放射線照射野の外側に少なくとも 1 つの測定可能な病変を有している必要があります。
  • -最初の研究治療前90日以内の自己SCT
  • - 最初の治験治療前60日以内のキメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法、または進行中の毒性がグレード2以上の場合
  • -最初の治験治療前の4週間以内のモノクローナル抗体または抗体薬物複合体の使用
  • -最初の治験治療前12週間以内の放射性免疫複合体の使用
  • -治験治療の最初の投与前の2週間または5半減期（いずれか短い方）以内の全身免疫抑制薬（シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子薬を含むがこれらに限定されない）。 注: 全身性コルチコステロイド治療。 10 mg/日のプレドニゾンまたは同等品および吸入コルチコステロイドの使用は許可されています。 急性の低用量の全身性免疫抑制薬の投与（例、吐き気または B 症状に対するデキサメタゾンの単回投与）は許可されています。 起立性低血圧の管理にはミネラルコルチコイド、副腎不全の管理にはコルチコステロイドの使用が許可されています。
  • -治験治療の最初の投与前4週間以内に弱毒生ワクチンを接種するか、治験期間中または治験治療の最終投与後5か月以内にそのような弱毒生ワクチンが必要になることが予想される人
• 活動性中枢神経系（CNS）リンパ腫または軟髄膜浸潤の証拠
• 脳卒中、てんかん、CNS血管炎、神経変性疾患などのCNS疾患の現在または病歴。 注：過去 2 年以内に脳卒中または一過性脳虚血発作を経験しておらず、治験責任医師の判断で神経学的欠陥が残存していない脳卒中の病歴のある患者の参加は許可されています。
• 患者が寛解状態にあり、余命が 2 年を超えていない限り、活動性の二次悪性腫瘍。
• プロトコール治療の1日目から30日以内に大規模な外科手術（全身麻酔下）が行われる。 注: 患者が大手術を受けた場合、治験薬の初回投与前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復していなければなりません。
• -ヒト化またはマウスモノクローナル抗体療法（または組換え抗体関連融合タンパク質）に対する重度のアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴。
• 自己免疫疾患の病歴（心筋炎、肺炎、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない） 、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎 注：安定用量の甲状腺補充ホルモンを投与されている自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある参加者、疾患関連の免疫性血小板減少性紫斑病または自己免疫性溶血性貧血の病歴のある参加者、および以下の病歴のある参加者。十分にコントロールされている（グリコシル化ヘモグロビン（ヘモグロビンA1c）が8％以下で、尿中ケトアシドーシスがないことをスクリーニングとして定義される）I型糖尿病患者は、この研究の対象となる可能性があります。 治験責任医師は治験依頼者と相談する必要があります。
• -ニューヨーク心臓協会のクラスIIIまたはIV、または客観的なクラスCまたはDの心疾患、過去6か月以内の心筋梗塞、過去2か月以内の不安定な不整脈、または不安定狭心症または急性冠症候群などの心血管疾患の重大または広範な病歴。 -治験治療開始前（サイクル1日目1（C1D1））、制御不能または症候性不整脈、および/または治験治療開始前12か月以内に何らかの方法で記録された左室駆出率（LVEF）が40％以下である患者（C1D1） ）
• フリデリシアの公式 (QTcF) を使用した心拍数の QTc の延長 > 470 ミリ秒。 注: 基礎となるバンドル分岐ブロックの QTc の修正は許容されます。
• 治療を妨げると予想される重度の肺疾患。
• -確認された進行性多巣性白質脳症（PML）の病歴。
• 既知の活動性感染症（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）を含む）、または細菌性、ウイルス性（エプスタイン・バーウイルス（EBV）、サイトメガロウイルス（CMV）を含むがこれらに限定されない）の潜伏感染症の再活性化）、B型肝炎およびC型肝炎）、研究登録時の真菌、マイコバクテリア、寄生虫、またはその他の感染症（爪床の真菌感染症を除く）、またはIV抗生物質による治療または4週間以内の入院を必要とする主要な感染症エピソード（肝炎に関連する） （抗生物質の投与の完了）最初の研究治療の投与前。
• ワルファリンまたは別のビタミンK拮抗薬による抗凝固療法を必要とする参加者。
• 血球貪食性リンパ組織球症（HLH）の既知または疑いのある病歴。
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 検査で陽性反応が出た参加者は、HIV 阻害剤と BTK 阻害剤の両方による日和見感染のリスクがあるため除外されます。 HIV 状態が不明な患者の場合、スクリーニング時に HIV 検査が実施され、登録には結果が陰性でなければなりません。
• 出血性素因の既往歴のある参加者。
• -臨床的に重大な活動性吸収不良症候群または治験薬の胃腸（GI）吸収に影響を与える可能性のあるその他の状態。
• ピルトブルチニブの賦形剤のいずれか、または対象となる治験薬のいずれかに対する既知の過敏症。
• 強力なチトクロム P450、ファミリー 3、サブファミリー A (CYP3A) 阻害剤または誘導剤による継続的な治療を必要とする参加者は除外されます。 強力なCYP3Aモジュレーターによる治療を中止できる患者の場合、治験治療を開始する前に少なくとも5半減期の休薬期間が必要です。