Glofitamabe com pirtobrutinibe para linfoma de células do manto recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.
• Ter expectativa de vida (na opinião do investigador) de pelo menos 12 semanas.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 (Karnofsky > 60%).
• História de LCM previamente tratado atendendo aos seguintes critérios: recidiva ou falha em responder a pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica, incluindo anticorpo monoclonal anti-CD20 e quimioterapia contendo alquilante.
• Pelo menos uma lesão nodal mensurável bidimensionalmente (> 1,5 cm em sua maior dimensão por PET/TC), ou pelo menos uma lesão extranodal mensurável bidimensionalmente (> 1,0 cm em sua maior dimensão por PET/TC) e FDG -ávido.
• Disponibilidade de sobras de tecido desde o momento da progressão para confirmação patológica e estudos correlativos. Nota: Blocos fixados em formalina e embebidos em parafina são preferidos. Se os blocos não estiverem disponíveis, são aceitáveis ​​12 a 15 lâminas contendo cortes seriados e não corados.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (Independente de transfusões e nos 7 dias anteriores à avaliação de triagem).
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,0 x 10^9/L (independente do suporte do fator de crescimento e nos 7 dias anteriores à avaliação de triagem).
• Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L ou >= 50 x 10^9/L se devido ao envolvimento da medula óssea (independente de transfusões e nos 7 dias anteriores à avaliação de triagem).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) (ou ≤ 3 x LSN para participantes com síndrome de Gilbert, ou <= 3 x LSN se devido a linfoma subjacente).
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) <= 2,5 X limite superior institucional do normal.
• Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico pirúvica sérica (SGPT)) <= 2,5 X limite superior institucional do normal.
• Clearance de creatinina >= 50 mL/min (pela fórmula de Cockcroft-Gault).
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) <= 1,5 x LSN.
• Protrombina (PT) ou (razão normalizada internacional (INR) <= 1,5 x LSN.
• Em mulheres com potencial para engravidar, teste sérico de gravidez negativo nos 7 dias anteriores ao tratamento do estudo e abstinência ou uso de métodos contraceptivos altamente eficazes desde o momento da triagem por pelo menos 18 meses após o pré-tratamento com obinutuzumabe, 2 meses após a dose final de glofitamabe, 1 mês após a última dose de pirtobrutinibe, 3 meses após a dose final de tocilizumabe (se aplicável), o que for mais longo. Mulheres com potencial para engravidar não devem doar oócitos durante 1 mês após a última dose de pirtobrutinib.
• Para homens: acordo para permanecer abstinente ou usar medidas contraceptivas e acordo para não doar esperma, com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após o pré- -tratamento com obinutuzumabe, 2 meses após a dose final de glofitamabe, 28 dias após a última dose de pirtobrutinibe, 3 meses após a dose final de tocilizumabe (se aplicável), o que for mais longo.
• Disposto e capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e no protocolo.
• Os participantes com eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento anterior devem ter se recuperado para grau <= 1, com exceção de alopecia e neuropatia periférica de grau 2.
• Os participantes devem ser capazes de engolir medicamentos orais.
• Os participantes com anticorpo central da hepatite B positivo (anti-HBc) e antígeno de superfície da hepatite B negativo (HBsAg) requerem uma avaliação negativa da reação em cadeia da polimerase da hepatite B (PCR) antes de iniciar o tratamento do estudo no ciclo 1 dia 1. Pacientes com anticorpo anti-HBc positivo são obrigados a receber terapia antiviral profilática com lamivudina, tenofovir ou entecavir durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após o final do tratamento do estudo. A PCR da hepatite B deve ser repetida conforme indicação clínica.
• Indivíduos com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para indivíduos com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável.

Critério de exclusão:

• Grávida ou intenção de engravidar durante o estudo ou dentro de 6 meses após o tratamento com obinutuzumabe ou 2 meses após a última dose de glofitamabe, o que for mais longo; e 1 mês após a última dose de pirtobrutinibe.
• Os participantes devem evitar a amamentação até pelo menos 1 semana após a descontinuação do pirtobrutinib.

• Receberam os seguintes tratamentos/procedimentos antes da entrada no estudo:

  • Participantes que apresentaram um evento hemorrágico grave ou arritmia de grau ≥ 3 em tratamento prévio com um inibidor de BTK. NOTA: Sangramento grave é definido como sangramento que apresenta uma ou mais das seguintes características: sangramento potencialmente fatal com sinais ou sintomas de comprometimento hemodinâmico; sangramento associado à diminuição do nível de hemoglobina de pelo menos 2g por decilitro; ou sangramento em uma área ou órgão crítico (por exemplo, sangramento retroperitoneal, intraarticular, pericárdico, epidural ou intracraniano ou sangramento intramuscular com síndrome compartimental)

  • Participantes que descontinuaram um inibidor covalente de BTK devido à progressão ou recidiva da doença. NOTA: Os participantes que descontinuaram a terapia com inibidor covalente de BTK devido à intolerância não serão excluídos. A intolerância ao inibidor covalente de BTK é definida como:

    • Qualquer toxicidade não hematológica de grau 3 ou superior, exceto um evento hemorrágico grave ou arritmia de grau >= 3, que são critérios de exclusão
    • Qualquer toxicidade não hematológica de grau 1 ou superior que durou mais de 7 dias ou recorreu
    • Qualquer toxicidade hematológica grau 4
    • Febre neutropênica
    • Descontinuação devido a interação medicamentosa/toxicidade esperada com resolução de toxicidades anteriores relacionadas ao inibidor covalente de BTK
  • Quaisquer anticorpos biespecíficos dirigidos por CD20/CD3 para tratamento de linfoma
  • Transplante alogênico de células-tronco (SCT) dentro de 6 meses ou em imunossupressão ativa ou doença ativa do enxerto versus hospedeiro (GVHD)
  • Transplante de órgãos sólidos

• Ter recebido os seguintes tratamentos/procedimentos antes da entrada no estudo, sejam eles experimentais ou aprovados, dentro dos respectivos períodos de tempo anteriores ao início do tratamento do estudo:

  • Radioterapia nas 2 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Se os participantes tiverem recebido radioterapia nas 4 semanas anteriores à primeira administração do tratamento do estudo, os participantes devem ter pelo menos uma lesão mensurável fora do campo de radiação
  • SCT autólogo dentro de 90 dias antes do primeiro tratamento do estudo
  • Terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) dentro de 60 dias antes do primeiro tratamento do estudo ou se toxicidade contínua ≥ grau 2
  • Uso de anticorpos monoclonais ou conjugados anticorpo-medicamento nas 4 semanas anteriores ao primeiro tratamento do estudo
  • Uso de radioimunoconjugados nas 12 semanas anteriores ao primeiro tratamento do estudo
  • Medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, mas não limitados a, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral) dentro de 2 semanas ou cinco meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Tratamento sistêmico com corticosteróides. 10 mg/dia de prednisona ou equivalente e corticosteróides inalados são permitidos. A administração de medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos e de baixa dose (por exemplo, dose única de dexametasona para náusea ou sintomas B) é permitida. É permitido o uso de mineralocorticóides para tratamento da hipotensão ortostática e corticosteróides para tratamento da insuficiência adrenal.
  • Vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou em quem se prevê que tal vacina viva atenuada será necessária durante o período do estudo ou dentro de 5 meses após a dose final do tratamento do estudo
• Evidência de linfoma ativo do sistema nervoso central (SNC) ou infiltração leptomeníngea
• Atual ou história de doença do SNC, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa. Nota: Pacientes com histórico de acidente vascular cerebral que não sofreram acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 2 anos e não apresentam déficits neurológicos residuais, conforme julgado pelo investigador, são permitidos
• Segunda malignidade ativa, a menos que o paciente esteja em remissão e tenha expectativa de vida > 2 anos.
• Procedimento cirúrgico importante (sob anestesia geral) dentro de 30 dias do primeiro dia do protocolo de terapia. Nota: Se um paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do medicamento do estudo
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves à terapia com anticorpos monoclonais humanizados ou murinos (ou proteínas de fusão relacionadas a anticorpos recombinantes).
• História de doença autoimune, incluindo, mas não se limitando a, miocardite, pneumonite, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre , esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite Observação: participantes com histórico de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição tireoidiano, participantes com histórico de púrpura trombocitopênica imune relacionada à doença ou anemia hemolítica autoimune e participantes com histórico de diabetes mellitus tipo I que estão bem controlados (definido como triagem de hemoglobina glicosilada (hemoglobina A1c) ≤ 8% e sem cetoacidose urinária) podem ser elegíveis para este estudo. Os investigadores devem consultar o investigador-patrocinador.
• História significativa ou extensa de doença cardiovascular, como doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association ou classe objetiva C ou D, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia instável ou angina instável ou síndrome coronariana aguda nos últimos 2 meses anteriores até o início do tratamento do estudo (ciclo 1 dia 1 (C1D1)), arritmias não controladas ou sintomáticas e/ou fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) documentada por qualquer método de ≤ 40% nos 12 meses anteriores ao início do tratamento do estudo (C1D1 )
• Prolongamento do QTc para frequência cardíaca usando a Fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg. Nota: A correção do QTc para bloqueio de ramo subjacente é permitida.
• Doença pulmonar significativa que se espera que interfira na terapia.
• História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) confirmada.
• Infecção ativa conhecida (incluindo síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-CoV-2)) ou reativação de uma infecção latente, seja bacteriana, viral (incluindo, entre outros, vírus Epstein-Barr (EBV), citomegalovírus (CMV ), hepatite B e hepatite C), infecções fúngicas, micobacterianas, parasitárias ou outras (excluindo infecções fúngicas do leito ungueal) no momento da inscrição no estudo, ou qualquer episódio grave de infecção que exija tratamento com antibióticos intravenosos ou hospitalização dentro de 4 semanas (relacionado ao conclusão do curso de antibióticos) antes da primeira administração do tratamento do estudo.
• Participantes que necessitam de anticoagulação terapêutica com varfarina ou outro antagonista da vitamina K.
• História conhecida ou suspeita de linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH).
• Os participantes com teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são excluídos devido ao risco de infecções oportunistas com inibidores de HIV e BTK. Para pacientes com status de HIV desconhecido, o teste de HIV será realizado na triagem e o resultado deve ser negativo para inscrição.
• Participantes com histórico de diátese hemorrágica.
• Síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal (GI) do medicamento em estudo.
• Uma hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes do pirtobrutinibe ou a qualquer um dos medicamentos pretendidos do estudo.
• Os participantes que necessitam de terapia contínua com inibidores ou indutores fortes do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A) serão excluídos. Para pacientes que conseguem descontinuar a terapia com um modulador forte do CYP3A, é necessário um período de eliminação de pelo menos 5 meias-vidas antes de iniciar o tratamento do estudo.