Glofitamab con pirtobrutinib para el linfoma de células del manto en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años al momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
• Tener una esperanza de vida (a juicio del investigador) de al menos 12 semanas.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60%).
• Antecedentes de MCL previamente tratado que cumpla con los siguientes criterios: Recaída después de o no respondió a al menos una línea previa de terapia sistémica, incluido el anticuerpo monoclonal anti-CD20 y la quimioterapia que contiene alquilantes.
• Al menos una lesión ganglionar medible bidimensionalmente (> 1,5 cm en su dimensión más grande mediante exploración PET/CT), o al menos una lesión extraganglionar mensurable bidimensionalmente (> 1,0 cm en su dimensión más grande mediante exploración PET/CT) y FDG -ávido.
• Disponibilidad de tejido sobrante del momento de la progresión para confirmación de patología y estudios correlativos. Nota: Se prefieren los bloques incluidos en parafina fijados con formalina. Si no hay bloques disponibles, se aceptan entre 12 y 15 portaobjetos que contengan secciones seriadas sin teñir.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (independiente de las transfusiones y dentro de los 7 días anteriores a la evaluación de detección).
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,0 x 10^9/l (independiente del soporte del factor de crecimiento y dentro de los 7 días anteriores a la evaluación de detección).
• Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L o >= 50 x 10^9/L si se debe a afectación de la médula ósea (independientemente de las transfusiones y dentro de los 7 días anteriores a la evaluación de detección).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior normal (LSN) (o ≤ 3 x LSN para participantes con síndrome de Gilbert, o <= 3 x LSN si se debe a un linfoma subyacente).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica (SGOT)) <= 2,5 X el límite superior normal institucional.
• Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT)) <= 2,5 X el límite superior normal institucional.
• Aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min (según fórmula de Cockcroft-Gault).
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) <= 1,5 x LSN.
• Protrombina (PT) o (índice internacional normalizado (INR) <= 1,5 x LSN.
• En mujeres en edad fértil, prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al tratamiento del estudio y abstinencia o uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces desde el momento de la selección durante al menos 18 meses después del pretratamiento con obinutuzumab, 2 meses después de la dosis final. de glofitamab, 1 mes después de la última dosis de pirtobrutinib, 3 meses después de la dosis final de tocilizumab (si corresponde), lo que sea más largo. Las mujeres en edad fértil no deben donar ovocitos durante 1 mes después de la última dosis de pirtobrutinib.
• Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia o usar medidas anticonceptivas y acuerdo de abstenerse de donar esperma, con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer en abstinencia o usar condón durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la pre -tratamiento con obinutuzumab, 2 meses después de la dosis final de glofitamab, 28 días después de la última dosis de pirtobrutinib, 3 meses después de la dosis final de tocilizumab (si corresponde), lo que sea más largo.
• Dispuesto y capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en el protocolo.
• Los participantes con eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento previo deben haberse recuperado hasta el grado <= 1 con la excepción de alopecia y neuropatía periférica de grado 2.
• Los participantes deben poder tragar medicamentos orales.
• Los participantes con anticuerpo central de la hepatitis B positivo (anti-HBc) y antígeno de superficie de la hepatitis B negativo (HBsAg) requieren una evaluación de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de la hepatitis B negativa antes de iniciar el tratamiento del estudio en el ciclo 1, día 1. Los pacientes con anticuerpos anti-HBc positivos deben recibir terapia antiviral profiláctica con lamivudina, tenofovir o entecavir durante la duración del tratamiento y durante al menos 6 meses después del final del tratamiento del estudio. La PCR de hepatitis B debe repetirse según esté clínicamente indicado.
• Las personas con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratadas y curadas. Las personas con infección por VHC que actualmente están en tratamiento son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.

Criterio de exclusión:

• Embarazada o intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento con obinutuzumab o 2 meses después de la última dosis de glofitamab, lo que sea más largo; y 1 mes después de la última dosis de pirtobrutinib.
• Los participantes deben evitar la lactancia materna hasta al menos 1 semana después de suspender pirtobrutinib.

• Haber recibido los siguientes tratamientos/procedimientos antes de ingresar al estudio:

  • Participantes que experimentaron un evento hemorrágico importante o arritmia de grado ≥ 3 en tratamiento previo con un inhibidor de BTK. NOTA: El sangrado mayor se define como sangrado que tiene una o más de las siguientes características: sangrado potencialmente mortal con signos o síntomas de compromiso hemodinámico; sangrado asociado con una disminución del nivel de hemoglobina de al menos 2 g por decilitro; o sangrado en un área u órgano crítico (p. ej., sangrado retroperitoneal, intraarticular, pericárdico, epidural o intracraneal o sangrado intramuscular con síndrome compartimental)

  • Participantes que suspendieron un inhibidor covalente de BTK debido a la progresión o recaída de la enfermedad. NOTA: No se excluirán los participantes que interrumpieron la terapia con inhibidores covalentes de BTK debido a intolerancia. La intolerancia al inhibidor covalente de BTK se define como:

    • Cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o superior, excepto un evento hemorrágico importante o arritmia de grado >= 3, que son criterios de exclusión.
    • Cualquier toxicidad no hematológica de grado 1 o superior que duró más de 7 días o recurrió
    • Cualquier toxicidad hematológica de grado 4.
    • Fiebre neutropénica
    • Interrupción debido a interacción farmacológica/toxicidad esperada con resolución de toxicidades previas relacionadas con inhibidores covalentes de BTK
  • Cualquier anticuerpo biespecífico dirigido a CD20/CD3 para el tratamiento del linfoma
  • Alotrasplante de células madre (SCT) dentro de los 6 meses o en inmunosupresión activa o enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa
  • Trasplante de órganos sólidos

• Haber recibido los siguientes tratamientos/procedimientos antes de ingresar al estudio, ya sea en investigación o aprobados, dentro de los períodos de tiempo respectivos antes del inicio del tratamiento del estudio:

  • Radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Si los participantes recibieron radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio, los participantes deben tener al menos una lesión mensurable fuera del campo de radiación.
  • SCT autólogo dentro de los 90 días anteriores al primer tratamiento del estudio
  • Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) dentro de los 60 días anteriores al primer tratamiento del estudio o si la toxicidad en curso es ≥ grado 2
  • Uso de anticuerpos monoclonales o conjugados anticuerpo-fármaco en las 4 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio
  • Uso de radioinmunoconjugados en las 12 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio
  • Medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral) dentro de las 2 semanas o cinco vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Tratamiento con corticosteroides sistémicos. Se permiten 10 mg/día de prednisona o equivalente y corticosteroides inhalados. Se permite la administración de medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos, en dosis bajas (p. ej., dosis única de dexametasona para las náuseas o los síntomas B). Se permite el uso de mineralocorticoides para el tratamiento de la hipotensión ortostática y corticosteroides para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal.
  • Vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o en quienes se prevé que dicha vacuna viva atenuada será necesaria durante el período del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio.
• Evidencia de linfoma activo del sistema nervioso central (SNC) o infiltración leptomeníngea
• Actual o antecedentes de enfermedad del SNC, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa. Nota: Se permiten pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular que no hayan experimentado un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio en los últimos 2 años y que no tengan déficits neurológicos residuales, a juicio del investigador.
• Segunda neoplasia maligna activa a menos que el paciente esté en remisión y tenga una esperanza de vida > 2 años.
• Procedimiento quirúrgico mayor (bajo anestesia general) dentro de los 30 días posteriores al día 1 de la terapia del protocolo. Nota: Si un paciente se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a la terapia con anticuerpos monoclonales humanizados o murinos (o proteínas de fusión recombinantes relacionadas con anticuerpos).
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miocarditis, neumonitis, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré. , esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis Nota: Participantes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben una dosis estable de hormona de reemplazo tiroideo, participantes con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmunitaria o anemia hemolítica autoinmune relacionada con la enfermedad y participantes con antecedentes de La diabetes mellitus tipo I que está bien controlada (definida como una prueba de detección de hemoglobina glicosilada (hemoglobina A1c) ≤ 8% y sin cetoacidosis urinaria) puede ser elegible para este estudio. Los investigadores deben consultar al investigador-patrocinador.
• Antecedentes significativos o extensos de enfermedad cardiovascular, como enfermedad cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association o clase objetiva C o D, infarto de miocardio en los 6 meses anteriores, arritmia inestable o angina inestable o síndrome coronario agudo en los 2 meses anteriores. al inicio del tratamiento del estudio (ciclo 1 día 1 (C1D1)), arritmias no controladas o sintomáticas y/o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) documentada por cualquier método de ≤ 40 % en los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio (C1D1 )
• Prolongación del QTc para la frecuencia cardíaca mediante la Fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg. Nota: Se permite la corrección del QTc para el bloqueo de rama subyacente.
• Enfermedad pulmonar significativa que se espera que interfiera con la terapia.
• Historia de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada.
• Infección activa conocida (incluido el síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2)), o reactivación de una infección latente, ya sea bacteriana, viral (incluido, entre otros, virus de Epstein-Barr (EBV), citomegalovirus (CMV ), hepatitis B y hepatitis C), infección fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) en el momento de la inscripción en el estudio, o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización dentro de las 4 semanas (en relación con el finalización del ciclo de antibióticos) antes de la administración del primer tratamiento del estudio.
• Participantes que requieran anticoagulación terapéutica con warfarina u otro antagonista de la vitamina K.
• Historia conocida o sospechada de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH).
• Los participantes que hayan dado positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) están excluidos debido al riesgo de infecciones oportunistas tanto con el VIH como con los inhibidores de BTK. Para los pacientes con estado de VIH desconocido, se realizarán pruebas de VIH en el momento de la selección y el resultado debe ser negativo para la inscripción.
• Participantes con antecedentes de diátesis hemorrágica.
• Síndrome de malabsorción activa clínicamente significativo u otra afección que pueda afectar la absorción gastrointestinal (GI) del fármaco del estudio.
• Una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de pirtobrutinib o a cualquiera de los medicamentos previstos en el estudio.
• Se excluirán los participantes que requieran terapia continua con inhibidores o inductores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A). Para los pacientes que pueden suspender la terapia con un modulador potente de CYP3A, se requiere un período de lavado de al menos 5 vidas medias antes de comenzar el tratamiento del estudio.