재발성 또는 불응성 맨틀 세포 림프종에 대한 피르토브루티닙과 글로피타맙

포함 기준:

• 사전 동의서에 서명할 당시 연령이 18세 이상입니다.
• (조사자의 의견에 따르면) 최소 12주 이상의 기대 수명을 가져야 합니다.
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 성과 상태 < 2(Karnofsky > 60%).
• 다음 기준을 충족하는 이전에 치료된 MCL의 병력: 항-CD20 단클론 항체 및 알킬화제 함유 화학요법을 포함하는 최소 한 가지 이전 전신 요법 계열에 반응하지 않거나 재발한 경우.
• 최소 1개의 2차원 측정 가능한 결절 병변(PET/CT 스캔으로 최대 치수 > 1.5cm), 또는 최소 1개의 2차원 측정 가능한 결절외 병변(PET/CT 스캔으로 최대 치수 > 1.0cm) 및 FDG -욕심 많은.
• 병리학 확인 및 상관 연구를 위해 진행 시점부터 남은 조직의 가용성. 참고: 포르말린 고정 파라핀 내장 블록이 선호됩니다. 블록을 사용할 수 없는 경우 염색되지 않은 연속 섹션이 포함된 12-15개의 슬라이드가 허용됩니다.
• 헤모글로빈 ≥ 9g/dL(수혈과 무관하며 선별 평가 전 7일 이내).
• 절대 호중구 수 >= 1.0 x 10^9/L(성장 인자 지원과 무관하며 선별 평가 전 7일 이내).
• 골수 침범으로 인한 경우 혈소판 ≥ 75 x 10^9/L 또는 >= 50 x 10^9/L(수혈과 무관하며 선별 평가 전 7일 이내).
• 총 빌리루빈은 1.5 x 정상 상한(ULN)(또는 길버트 증후군 참가자의 경우 3 x ULN, 기저 림프종으로 인한 경우 3 x ULN)입니다.
• 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)(혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나제(SGOT)) <= 2.5 X 제도적 정상 상한.
• 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)(혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제(SGPT)) <= 2.5 X 제도적 정상 상한.
• 크레아티닌 청소율 >= 50mL/분(Cockcroft-Gault 공식에 따름).
• 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) <= 1.5 x ULN.
• 프로트롬빈(PT) 또는 (국제 표준화 비율(INR) <= 1.5 x ULN.
• 가임기 여성의 경우, 연구 치료 전 7일 이내에 혈청 임신 검사 음성이고, 스크리닝 시점부터 오비누투주맙 전치료 후 최소 18개월, 최종 투여 후 2개월 동안 금욕 또는 매우 효과적인 피임법 사용 중 하나 글로피타맙, 피르토브루티닙 마지막 투여 후 1개월, 토실리주맙 최종 투여 후 3개월(해당되는 경우) 중 더 긴 시점. 가임기 여성은 피르토브루티닙 마지막 투여 후 1개월 동안 난모세포를 기증해서는 안 됩니다.
• 남성의 경우: 가임기 여성 파트너 또는 임신한 여성 파트너와 금욕을 유지하거나 피임법을 사용하고 정자 기증을 자제하기로 동의한 경우, 남성은 치료 기간 동안 및 치료 후 최소 3개월 동안 금욕을 유지하거나 콘돔을 사용해야 합니다. - 글로피타맙 최종 투여 후 2개월, 피르토브루티닙 최종 투여 후 28일, 토실리주맙 최종 투여 후 3개월(해당되는 경우) 중 더 긴 시점에 오비누투주맙 치료.
• 사전 동의 양식(ICF) 및 프로토콜에 나열된 요구 사항 및 제한 사항의 준수를 포함하는 서명된 사전 동의를 제공할 의지와 능력이 있습니다.
• 이전에 치료 관련 부작용(AE)이 있었던 참가자는 탈모증 및 2등급 말초 신경병증을 제외하고 1등급 미만으로 회복되어야 합니다.
• 참가자는 경구용 약물을 삼킬 수 있어야 합니다.
• B형 간염 핵심 항체(항-HBc)가 양성이고 B형 간염 표면 항원(HBsAg)이 음성인 참가자는 1주기 1일에 연구 치료를 시작하기 전에 B형 간염 중합효소 연쇄 반응(PCR) 음성 평가가 필요합니다. 항-HBc 항체가 양성인 환자는 치료 기간 및 연구 치료 종료 후 최소 6개월 동안 라미부딘, 테노포비르 또는 엔테카비르를 포함한 예방적 항바이러스 요법을 받아야 합니다. B형 간염 PCR은 임상적으로 지시된 대로 반복되어야 합니다.
• C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력이 있는 사람은 치료를 받고 완치되어야 합니다. 현재 치료를 받고 있는 HCV 감염 환자의 경우, HCV 바이러스 수치가 검출되지 않는 경우 자격이 있습니다.

제외 기준:

• 연구 기간 동안 또는 오비누투주맙 치료 후 6개월 이내 또는 글로피타맙 마지막 투여 후 2개월 중 더 긴 기간 내에 임신했거나 임신할 의도가 있는 경우, 피르토브루티닙 마지막 투여 후 1개월.
• 참가자는 피르토브루티닙 중단 후 최소 1주일까지 가슴 수유를 피해야 합니다.

• 연구 시작 전에 다음과 같은 치료/절차를 받았습니다:

  • 이전에 BTK 억제제 치료를 받았을 때 주요 출혈 사건 또는 3등급 이상의 부정맥을 경험한 참가자. 참고: 주요 출혈은 다음 특징 중 하나 이상을 갖는 출혈로 정의됩니다: 혈역학적 손상의 징후 또는 증상으로 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 출혈; 데시리터당 최소 2g의 헤모글로빈 수치 감소와 관련된 출혈; 또는 중요한 부위나 기관에서의 출혈(예: 후복막, 관절내, 심낭, 경막외 또는 두개내 출혈 또는 구획 증후군을 동반한 근육내 출혈)

  • 질병 진행 또는 재발로 인해 공유결합 BTK 억제제를 중단한 참가자. 참고: 불내증으로 인해 공유 BTK 억제제 치료를 중단한 참가자는 제외되지 않습니다. 공유결합 BTK 억제제 불내성은 다음과 같이 정의됩니다.

    • 제외 기준인 주요 출혈 사건 또는 등급 >= 3 부정맥을 제외한 모든 등급 3 이상의 비혈액학적 독성
    • 7일 이상 지속되거나 재발된 1등급 이상의 비혈액학적 독성
    • 모든 4등급 혈액학적 독성
    • 호중구감소열
    • 이전 공유결합 BTK 억제제 관련 독성이 해결되면서 약물 상호작용/예상 독성으로 인한 중단
  • 림프종 치료를 위한 모든 CD20/CD3 지향 이중특이적 항체
  • 6개월 이내 또는 활성 면역억제 또는 활성 이식편대숙주병(GVHD) 상태인 동종 줄기세포 이식(SCT)
  • 고형 장기 이식

• 연구 치료 시작 전 해당 기간 내에 연구 시작 전, 임상시험이든 승인이든 다음과 같은 치료/절차를 받았음:

  • 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 2주 이내의 방사선요법. 참고: 참가자가 첫 번째 연구 치료제 투여 전 4주 이내에 방사선 치료를 받은 경우, 참가자는 방사선장 외부에 측정 가능한 병변이 하나 이상 있어야 합니다.
  • 첫 번째 연구 치료 전 90일 이내의 자가 SCT
  • 첫 번째 연구 치료 전 60일 이내 또는 지속적인 독성이 2등급 이상인 경우 키메라 항원 수용체(CAR) T세포 치료
  • 첫 번째 연구 치료 전 4주 이내에 단일클론 항체 또는 항체-약물 접합체 사용
  • 첫 번째 연구 치료 전 12주 이내에 방사성면역접합체 사용
  • 연구 치료 첫 투여 전 2주 또는 5회의 반감기(둘 중 더 짧은 기간) 이내에 전신 면역억제제(시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항종양 괴사 인자제를 포함하되 이에 국한되지 않음). 참고: 전신 코르티코스테로이드 치료. 1일 10mg의 프레드니손 또는 이와 동등한 흡입용 코르티코스테로이드가 허용됩니다. 급성, 저용량, 전신 면역억제제(예: 메스꺼움 또는 B 증상에 대한 단일 용량의 덱사메타손)의 투여가 허용됩니다. 기립성 저혈압 관리를 위한 미네랄코르티코이드와 부신 부전 관리를 위한 코르티코스테로이드의 사용은 허용됩니다.
  • 약독화 생백신은 연구 치료제 첫 투여 전 4주 이내, 또는 연구 기간 동안 또는 연구 치료제 최종 투여 후 5개월 이내에 그러한 약독화 생백신이 필요할 것으로 예상되는 사람
• 활동성 중추신경계(CNS) 림프종 또는 연수막 침윤의 증거
• 뇌졸중, 간질, CNS 혈관염 또는 신경퇴행성 질환과 같은 CNS 질환의 현재 또는 병력. 참고: 지난 2년 이내에 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 경험하지 않았고 연구자가 판단한 바와 같이 잔여 신경학적 결손이 없는 뇌졸중 병력이 있는 환자는 허용됩니다.
• 환자가 관해 상태이고 기대 수명이 2년을 초과하지 않는 한 활동성 2차 악성 종양입니다.
• 프로토콜 치료 1일차로부터 30일 이내에 주요 수술 절차(전신 마취 하). 참고: 환자가 대수술을 받은 경우, 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 개입으로 인한 독성 및/또는 합병증으로부터 적절하게 회복되어야 합니다.
• 인간화 또는 쥐 단클론 항체 치료(또는 재조합 항체 관련 융합 단백질)에 대한 심각한 알레르기 또는 아나필락시스 반응의 병력.
• 심근염, 폐렴, 중증 근무력증, 근염, 자가면역 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 증후군과 관련된 혈관 혈전증, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군을 포함하되 이에 국한되지 않는 자가면역 질환의 병력 , 다발성 경화증, 혈관염 또는 사구체신염 참고: 안정적인 용량의 갑상선 대체 호르몬을 사용하는 자가면역 관련 갑상선 기능 저하증 병력이 있는 참가자, 질병 관련 면역 혈소판 감소성 자반증 또는 자가면역 용혈성 빈혈 병력이 있는 참가자, 잘 조절되는(스크리닝 당화 헤모글로빈(헤모글로빈 A1c) ≤ 8% 및 요로 케톤산증 없음으로 정의됨) I형 당뇨병이 이 연구에 적합할 수 있습니다. 조사자는 의뢰자-조사자와 상의해야 합니다.
• 뉴욕 심장 협회 클래스 III 또는 IV 또는 객관적 클래스 C 또는 D 심장 질환, 지난 6개월 이내의 심근경색, 불안정 부정맥 또는 지난 2개월 이내의 불안정 협심증 또는 급성 관상동맥 증후군과 같은 심혈관 질환의 유의하거나 광범위한 병력 연구 치료 시작(1일 주기(C1D1)), 조절되지 않거나 증상이 있는 부정맥 및/또는 연구 치료 시작 전 12개월 동안 40% 이하의 방법으로 문서화된 좌심실 박출률(LVEF)(C1D1) )
• Fridericia 공식(QTcF)을 사용하여 심박수에 대한 QTc 연장 > 470msec. 참고: 기본 번들 분기 블록에 대한 QTc 수정이 허용됩니다.
• 치료를 방해할 것으로 예상되는 심각한 폐질환.
• 확인된 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)의 병력.
• 알려진 활동성 감염(중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 포함) 또는 박테리아, 바이러스(엡스타인-바 바이러스(EBV), 거대세포바이러스(CMV)를 포함하되 이에 국한되지 않음) 등 잠복 감염의 재활성화 ), B형 간염 및 C형 간염), 연구 등록 시 진균, 마이코박테리아, 기생충 또는 기타 감염(손발톱바닥의 진균 감염 제외), 또는 IV 항생제 치료 또는 4주 이내에 입원이 필요한 감염의 주요 에피소드(다음과 관련됨) 항생제 과정 완료) 첫 번째 연구 치료제 투여 전.
• 와파린이나 다른 비타민 K 길항제를 이용한 치료적 항응고가 필요한 참가자.
• 혈구탐식성 림프조직구증가증(HLH)의 병력이 있거나 의심되는 경우.
• 인간면역결핍바이러스(HIV) 양성 반응을 보인 참가자는 HIV 및 BTK 억제제에 의한 기회 감염 위험으로 인해 제외됩니다. HIV 상태를 알 수 없는 환자의 경우 선별검사 시 HIV 검사를 실시하며 결과가 음성이어야 등록이 가능합니다.
• 출혈 체질의 병력이 있는 참가자.
• 임상적으로 유의미한 활성 흡수장애 증후군 또는 연구 약물의 위장관(GI) 흡수에 영향을 미칠 수 있는 기타 상태.
• 피르토브루티닙의 부형제 또는 의도된 연구 약물에 대해 알려진 과민증.
• 강력한 시토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A(CYP3A) 억제제 또는 유도제로 지속적인 치료가 필요한 참가자는 제외됩니다. 강력한 CYP3A 조절제로 치료를 중단할 수 있는 환자의 경우, 연구 치료를 시작하기 전에 최소 5회 반감기의 휴약 기간이 필요합니다.