Glofitamabi pirtobrutinibin kanssa uusiutuneen tai tulenkestävän vaippasolulymfooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.
• Elinajanodote (tutkijan mielestä) on vähintään 12 viikkoa.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​< 2 (Karnofsky > 60 %).
• Aiemmin hoidettu MCL, joka täyttää seuraavat kriteerit: Uusiutuminen vähintään yhden aikaisemman systeemisen hoidon jälkeen tai ei reagoinut siihen, mukaan lukien monoklonaalinen anti-CD20-vasta-aine ja alkylaattoria sisältävä kemoterapia.
• Vähintään yksi kaksiulotteisesti mitattavissa oleva solmuvaurio (> 1,5 cm sen suurimmassa ulottuvuudessa PET/CT-skannauksella) tai vähintään yksi kaksiulotteisesti mitattava solmukkeenulkoinen leesio (> 1,0 cm sen suurimmassa mittasuhteessa PET/TT-skannauksella) ja FDG -innokas.
• Jäljelle jääneen kudoksen saatavuus etenemishetkestä patologian vahvistusta ja korrelatiivisia tutkimuksia varten. Huomautus: Formaliinikiinnitetyt parafiiniin upotetut lohkot ovat suositeltavia. Jos lohkoja ei ole saatavilla, 12-15 objektilasia, jotka sisältävät värjäämättömiä sarjaosia, hyväksytään.
• Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (Riippumatta verensiirroista ja 7 päivän sisällä ennen seulontaarviointia).
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1,0 x 10^9/l (Riippumatta kasvutekijän tuesta ja 7 päivän sisällä ennen seulontaarviointia).
• Verihiutaleet ≥ 75 x 10^9/l tai >= 50 x 10^9/l, jos syynä on luuytimen vaikutus (riippumatta verensiirroista ja 7 päivän sisällä ennen seulontaarviointia).
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (tai ≤ 3 x ULN Gilbertin oireyhtymää sairastaville tai <= 3 x ULN, jos taustalla on lymfooma).
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkahappotransaminaasi (SGOT)) <= 2,5 x laitoksen normaalin yläraja.
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamic pyruvic transaminase (SGPT)) <= 2,5 X laitoksen normaalin yläraja.
• Kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaavan mukaan).
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) <= 1,5 x ULN.
• Protrombiini (PT) tai (kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) <= 1,5 x ULN).
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivää ennen tutkimushoitoa ja joko pidättäytyminen tai erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien käyttö seulonnasta alkaen vähintään 18 kuukauden ajan obinututsumabi-esihoidon jälkeen, 2 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen 1 kuukausi viimeisen pirtobrutinibiannoksen jälkeen, 3 kuukautta viimeisen tosilitsumabiannoksen jälkeen (jos sovellettavissa), sen mukaan, kumpi on pidempi. Hedelmällisessä iässä olevat naiset eivät saa luovuttaa munasoluja kuukauteen viimeisen pirtobrutinibi-annoksen jälkeen.
• Miehet: suostumus pysymään pidättyväisenä tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta hedelmällisessä iässä olevien naiskumppanien tai raskaana olevien naiskumppanien kanssa, miesten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia hoidon aikana ja vähintään 3 kuukautta ennen hoitoa -hoito obinututsumabilla, 2 kuukautta viimeisen glofitamabiannoksen jälkeen, 28 päivää viimeisen pirtobrutinibiannoksen jälkeen, 3 kuukautta viimeisen tosilitsumabiannoksen jälkeen (jos sovellettavissa), sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Halukas ja kykenevä antamaan allekirjoitetun tietoisen suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
• Osallistujien, joilla on aiempia hoitoon liittyviä haittavaikutuksia (AE), on täytynyt toipua asteeseen <= 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 2 perifeeristä neuropatiaa.
• Osallistujien on kyettävä nielemään suun kautta otettavat lääkkeet.
• Osallistujat, joilla on positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) ja negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg), vaativat negatiivisen hepatiitti B -polymeraasiketjureaktion (PCR) arvioinnin ennen tutkimushoidon aloittamista syklin 1 päivänä 1. Potilaiden, joilla on positiivinen anti-HBc-vasta-aine, on saatava profylaktista antiviraalista hoitoa lamivudiinilla, tenofoviirilla tai entekaviirilla hoidon ajan ja vähintään 6 kuukautta tutkimushoidon päättymisen jälkeen. Hepatiitti B:n PCR tulee toistaa kliinisen tarpeen mukaan.
• Henkilöiden, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Henkilöt, joilla on HCV-infektio ja jotka ovat parhaillaan hoidossa, ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.

Poissulkemiskriteerit:

• Raskaana tai aikomus tulla raskaaksi tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden sisällä obinututsumabihoidon jälkeen tai 2 kuukautta viimeisen glofitamabiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi; ja 1 kuukausi viimeisen pirtobrutinibi-annoksen jälkeen.
• Osallistujien tulee välttää rintaruokintaa vähintään yhden viikon ajan pirtobrutinibihoidon lopettamisen jälkeen.

• Olet saanut seuraavat hoidot/toimenpiteet ennen tutkimukseen tuloa:

  • Osallistujat, jotka kokivat suuren verenvuototapahtuman tai asteen ≥ 3 rytmihäiriön aiemman BTK-estäjän hoidon aikana. HUOMAUTUS: Suuri verenvuoto määritellään verenvuodoksi, jolla on yksi tai useampi seuraavista piirteistä: mahdollisesti hengenvaarallinen verenvuoto, johon liittyy hemodynaamisen häiriön merkkejä tai oireita; verenvuoto, joka liittyy hemoglobiinitason laskuun vähintään 2 g/desilitra; tai verenvuoto kriittisellä alueella tai elimessä (esim. retroperitoneaalinen, nivelensisäinen, perikardiaalinen, epiduraalinen tai kallonsisäinen verenvuoto tai lihaksensisäinen verenvuoto osastosyndroomalla)

  • Osallistujat, jotka keskeyttivät kovalenttisen BTK-estäjän taudin etenemisen tai uusiutumisen vuoksi. HUOMAA: Osallistujia, jotka keskeyttivät kovalenttisen BTK-estäjän hoidon intoleranssin vuoksi, ei suljeta pois. Kovalenttinen BTK-estäjän intoleranssi määritellään seuraavasti:

    • Mikä tahansa asteen 3 tai korkeampi ei-hematologinen toksisuus, paitsi vakava verenvuoto tai asteen >= 3 rytmihäiriö, jotka ovat poissulkemiskriteereitä
    • Mikä tahansa asteen 1 tai korkeampi ei-hematologinen toksisuus, joka kesti yli 7 päivää tai uusiutui
    • Mikä tahansa asteen 4 hematologinen toksisuus
    • Neutropeninen kuume
    • Keskeyttäminen lääkevuorovaikutuksesta/odotetusta toksisuudesta johtuen aiempien kovalenttiseen BTK-estäjään liittyvien toksisuuksien häviämisestä
  • Kaikki CD20/CD3-ohjatut bispesifiset vasta-aineet lymfooman hoitoon
  • Allogeeninen kantasolusiirto (SCT) 6 kuukauden sisällä tai aktiivisella immunosuppressiolla tai aktiivisella graft versus host -taudilla (GVHD)
  • Kiinteän elimen siirto

• ovat saaneet seuraavat hoidot/toimenpiteet ennen tutkimukseen tuloa, olivatpa ne tutkittuja tai hyväksyttyjä, vastaavien ajanjaksojen aikana ennen tutkimushoidon aloittamista:

  • Sädehoito 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Jos osallistujat ovat saaneet sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa, osallistujilla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva vaurio säteilykentän ulkopuolella.
  • Autologinen SCT 90 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa
  • Kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-soluhoito 60 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa tai jos jatkuva toksisuus ≥ asteen 2
  • Monoklonaalisten vasta-aineiden tai vasta-aine-lääkekonjugaattien käyttö 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa
  • Radioimmunokonjugaattien käyttö 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa
  • Systeemiset immunosuppressiiviset lääkkeet (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijät) 2 viikon tai viiden puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomautus: Systeeminen kortikosteroidihoito. 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa ja inhaloitavat kortikosteroidit ovat sallittuja. Akuuttien, pieniannoksisten, systeemisten immunosuppressanttien anto (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin tai B-oireisiin) on sallittu. Mineralokortikoidien käyttö ortostaattisen hypotension hoitoon ja kortikosteroidien käyttö lisämunuaisen vajaatoiminnan hoitoon on sallittua
  • Elävä, heikennetty rokote 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai jolle odotetaan tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvittavan tutkimusjakson aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
• Todisteet aktiivisesta keskushermoston (CNS) lymfoomasta tai leptomeningeaalisesta infiltraatiosta
• Nykyinen tai aiempi keskushermostosairaus, kuten aivohalvaus, epilepsia, keskushermoston vaskuliitti tai neurodegeneratiivinen sairaus. Huomautus: Potilaat, joilla on ollut aivohalvaus ja jotka eivät ole kokeneet aivohalvausta tai ohimenevää iskeemistä kohtausta viimeisen 2 vuoden aikana ja joilla ei ole tutkijan arvioiden mukaan jäljellä olevia neurologisia puutteita, ovat sallittuja.
• Aktiivinen toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei potilas ole remissiossa ja hänen elinajanodote on > 2 vuotta.
• Suuri kirurginen toimenpide (yleanestesiassa) 30 päivän kuluessa protokollahoidon päivästä 1. Huomautus: Jos potilaalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi kaikista toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta
• Aiemmin vakavia allergisia tai anafylaktisia reaktioita humanisoidun tai hiiren monoklonaalisten vasta-aineiden (tai rekombinanttivasta-aineisiin liittyvien fuusioproteiinien) johdosta.
• Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, sydänlihastulehdus, keuhkotulehdus, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjogren-Barren oireyhtymä, Guillainin oireyhtymä , multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti Huomautus: Osallistujat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta, jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhaskorvaushormonia, osallistujat, joilla on ollut sairauteen liittyvää immuunitrombosytopeenista purppuraa tai autoimmuunista hemolyyttistä anemiaa, ja osallistujat, joilla on ollut tyypin I diabetes mellitus, joka on hyvin hallinnassa (määritelty glykosyloidun hemoglobiinin (hemoglobiini A1c) ≤ 8 % seulonnaksi ja ei virtsan ketoasidoosia), voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen. Tutkijoiden tulee kuulla sponsori-tutkijaa.
• Merkittävä tai laaja historiallinen sydän- ja verisuonisairaus, kuten New York Heart Associationin luokan III tai IV tai objektiivinen luokan C tai D sydänsairaus, sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimooireyhtymä viimeisten 2 kuukauden aikana tutkimushoidon aloittamiseen (sykli 1 päivä 1 (C1D1)), hallitsemattomat tai oireelliset rytmihäiriöt ja/tai dokumentoitu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) millä tahansa menetelmällä ≤ 40 % tutkimushoidon aloittamista edeltäneiden 12 kuukauden aikana (C1D1 )
• Sykkeen QTc-ajan pidentäminen Friderician kaavalla (QTcF) > 470 ms. Huomautus: QTc:n korjaus taustalla olevan nipun haarakatkosten osalta on sallittua.
• Merkittävä keuhkosairaus, jonka odotetaan häiritsevän hoitoa.
• Todettu progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML).
• Tunnettu aktiivinen infektio (mukaan lukien vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2)) tai piilevän infektion uudelleenaktivoituminen, olipa kyseessä bakteeri-, virus- (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen Epstein-Barr-virus (EBV), sytomegalovirus (CMV) ), hepatiitti B ja hepatiitti C), sieni-, mykobakteeri-, lois- tai muu infektio (paitsi kynsien sieni-infektiot) tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä tai mikä tahansa merkittävä infektiojakso, joka vaatii IV-antibioottihoitoa tai sairaalahoitoa 4 viikon sisällä (koskee antibioottikuuri) ennen ensimmäistä tutkimushoitoa.
• Osallistujat, jotka tarvitsevat terapeuttista antikoagulaatiota varfariinilla tai muulla K-vitamiiniantagonistilla.
• Tunnettu tai epäilty hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH).
• Osallistujat, joiden testi on positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen, suljetaan pois opportunististen infektioiden riskin vuoksi sekä HIV:n että BTK-estäjien kanssa. Potilaille, joilla on tuntematon HIV-status, HIV-testaus tehdään seulonnan yhteydessä, ja tuloksen on oltava negatiivinen.
• Osallistujat, joilla on ollut verenvuotodiateesi.
• Kliinisesti merkittävä aktiivinen imeytymishäiriö tai muu tila, joka todennäköisesti vaikuttaa tutkimuslääkkeen imeytymiseen maha-suolikanavasta (GI).
• Tunnettu yliherkkyys jollekin pirtobrutinibin apuaineelle tai jollekin suunnitellulle tutkimuslääkkeelle.
• Osallistujat, jotka tarvitsevat jatkuvaa hoitoa vahvoilla sytokromi P450, perheen 3, alaperheen A (CYP3A) estäjillä tai indusoereilla, suljetaan pois. Potilailta, jotka pystyvät lopettamaan hoidon vahvalla CYP3A-modulaattorilla, vaaditaan vähintään 5 puoliintumisajan pituinen poistumisjakso ennen tutkimushoidon aloittamista.