Glofitamab s Pirtobrutinibem pro relaps nebo refrakterní lymfom z plášťových buněk

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.
• Mít očekávanou délku života (podle názoru zkoušejícího) alespoň 12 týdnů.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %).
• Anamnéza dříve léčených MCL splňujících následující kritéria: Recidiva po nebo nereagovala na alespoň jednu předchozí linii systémové terapie včetně anti-CD20 monoklonální protilátky a chemoterapie obsahující alkylátor.
• Alespoň jedna dvourozměrně měřitelná léze uzliny (> 1,5 cm v největším rozměru pomocí PET/CT skenu) nebo alespoň jedna bidimenzionálně měřitelná extranodální léze (> 1,0 cm v největším rozměru pomocí PET/CT skenu) a FDG -zanícený.
• Dostupnost zbývající tkáně z doby progrese pro potvrzení patologie a korelační studie. Poznámka: Preferovány jsou bloky zalité do parafínu fixované formalínem. Pokud bloky nejsou k dispozici, je přijatelných 12-15 sklíček obsahujících neobarvené sériové řezy.
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl (nezávisle na transfuzích a do 7 dnů před screeningovým hodnocením).
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,0 x 10^9/l (nezávisle na podpoře růstovým faktorem a do 7 dnů před screeningovým hodnocením).
• Počet krevních destiček ≥ 75 x 10^9/l nebo >= 50 x 10^9/l v případě postižení kostní dřeně (nezávisle na transfuzích a do 7 dnů před screeningovým hodnocením).
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (nebo ≤ 3 x ULN u účastníků s Gilbertovým syndromem nebo <= 3 x ULN, pokud je způsoben základním lymfomem).
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)) <= 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu.
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT)) <= 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu.
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce).
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) <= 1,5 x ULN.
• Protrombin (PT) nebo (mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <= 1,5 x ULN.
• U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před studovanou léčbou a buď abstinence nebo používání vysoce účinných metod antikoncepce od doby screeningu po dobu nejméně 18 měsíců po předléčbě obinutuzumabem, 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu, 1 měsíc po poslední dávce pirtobrutinibu, 3 měsíce po poslední dávce tocilizumabu (pokud je to relevantní), podle toho, co je delší. Ženy ve fertilním věku by neměly darovat oocyty po dobu 1 měsíce po poslední dávce pirtobrutinibu.
• Pro muže: souhlas se zachováním abstinence nebo používání antikoncepčních opatření a souhlas s upuštěním od darování spermatu, s partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami, muži musí zůstat abstinenti nebo používat kondom během období léčby a alespoň 3 měsíce po pre. - léčba obinutuzumabem, 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu, 28 dní po poslední dávce pirtobrutinibu, 3 měsíce po poslední dávce tocilizumabu (pokud je to relevantní), podle toho, co je delší.
• Ochotný a schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v protokolu.
• Účastníci s předchozími nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou (AE) se musí zotavit na stupeň <= 1 s výjimkou alopecie a periferní neuropatie 2. stupně.
• Účastníci musí být schopni polykat perorální léky.
• Účastníci s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (anti-HBc) a negativním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) vyžadují negativní hodnocení polymerázové řetězové reakce hepatitidy B (PCR) před zahájením studijní léčby v 1. den cyklu. Pacienti s pozitivními protilátkami anti-HBc musí dostávat profylaktickou antivirovou léčbu lamivudinem, tenofovirem nebo entekavirem po dobu léčby a alespoň 6 měsíců po ukončení studijní léčby. PCR hepatitidy B by se měla opakovat, jak je klinicky indikováno.
• Jedinci s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pro jedince s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.

Kritéria vyloučení:

• Těhotenství nebo úmysl otěhotnět během studie nebo do 6 měsíců po léčbě obinutuzumabem nebo 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu, podle toho, co je delší; a 1 měsíc po poslední dávce pirtobrutinibu.
• Účastníci by se měli vyvarovat kojení z hrudníku alespoň 1 týden po vysazení pirtobrutinibu.

• Před vstupem do studie podstoupili následující léčbu/postupy:

  • Účastníci, kteří prodělali závažné krvácení nebo arytmii stupně ≥ 3 při předchozí léčbě inhibitorem BTK. POZNÁMKA: Velké krvácení je definováno jako krvácení, které má jednu nebo více z následujících vlastností: potenciálně život ohrožující krvácení se známkami nebo příznaky hemodynamického zhoršení; krvácení spojené se snížením hladiny hemoglobinu alespoň o 2 g na decilitr; nebo krvácení v kritické oblasti nebo orgánu (např. retroperitoneální, intraartikulární, perikardiální, epidurální nebo intrakraniální krvácení nebo intramuskulární krvácení s kompartment syndromem)

  • Účastníci, kteří vysadili kovalentní inhibitor BTK z důvodu progrese onemocnění nebo relapsu. POZNÁMKA: Účastníci, kteří přerušili léčbu kovalentními inhibitory BTK z důvodu intolerance, nebudou vyloučeni. Intolerance kovalentních inhibitorů BTK je definována jako:

    • Jakákoli nehematologická toxicita stupně 3 nebo vyšší, kromě závažné krvácivé příhody nebo arytmie stupně >= 3, které jsou kritérii vyloučení
    • Jakákoli nehematologická toxicita stupně 1 nebo vyšší, která trvala déle než 7 dní nebo se opakovala
    • Jakákoli hematologická toxicita 4. stupně
    • Neutropenická horečka
    • Přerušení z důvodu lékové interakce/očekávané toxicity s vyřešením předchozích toxických účinků souvisejících s kovalentními inhibitory BTK
  • Jakékoli CD20/CD3-řízené bispecifické protilátky pro léčbu lymfomu
  • Alogenní transplantace kmenových buněk (SCT) do 6 měsíců nebo při aktivní imunosupresi nebo aktivní reakci štěpu proti hostiteli (GVHD)
  • Transplantace pevných orgánů

• Absolvovali následující léčby/postupy před vstupem do studie, ať už zkoumané nebo schválené, v příslušných časových obdobích před zahájením studijní léčby:

  • Radioterapie během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Pokud účastníci podstoupili radioterapii během 4 týdnů před prvním podáním studijní léčby, účastníci musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi mimo radiační pole
  • Autologní SCT během 90 dnů před první léčbou ve studii
  • Terapie T-buňkami chimérického antigenního receptoru (CAR) během 60 dnů před první léčbou ve studii nebo pokud pokračující toxicita ≥ 2. stupně
  • Použití monoklonálních protilátek nebo konjugátů protilátka-lék během 4 týdnů před první studijní léčbou
  • Použití radioimunokonjugátů během 12 týdnů před první léčbou ve studii
  • Systémová imunosupresivní medikace (včetně, ale bez omezení, cyklofosfamidu, azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru) během 2 týdnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Systémová léčba kortikosteroidy . Je povoleno 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu a inhalační kortikosteroidy. Povoleno je podávání akutních nízkých dávek systémových imunosupresivních léků (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost nebo B symptomy). Použití mineralokortikoidů k ​​léčbě ortostatické hypotenze a kortikosteroidů k ​​léčbě adrenální insuficience je povoleno
  • živá, oslabená vakcína do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo u kterých se předpokládá, že taková živá oslabená vakcína bude vyžadována během období studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby
• Důkaz aktivního lymfomu centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální infiltrace
• Současná nebo anamnéza onemocnění CNS, jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění. Poznámka: Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody, kteří neprodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku během posledních 2 let a nemají žádné reziduální neurologické deficity, jak posoudil zkoušející, jsou povoleni
• Aktivní druhá malignita, pokud pacient není v remisi a má očekávanou délku života > 2 roky.
• Velký chirurgický výkon (v celkové anestezii) do 30 dnů od 1. dne protokolární terapie. Poznámka: Pokud pacient podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před první dávkou studovaného léku adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Závažné alergické nebo anafylaktické reakce v anamnéze na terapii humanizovanými nebo myšími monoklonálními protilátkami (nebo fúzními proteiny souvisejícími s rekombinantními protilátkami).
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myokarditidy, pneumonitidy, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův-Barre syndrom, Guillain , roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida Poznámka: Účastníci s anamnézou autoimunitně podmíněné hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu, účastníci s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury nebo autoimunitní hemolytické anémie související s onemocněním a účastníci s anamnézou Diabetes mellitus I. typu, který je dobře kontrolován (definovaný jako screening glykosylovaného hemoglobinu (hemoglobin A1c) ≤ 8 % a bez močové ketoacidózy), může být vhodný pro tuto studii. Vyšetřovatelé by se měli poradit se sponzorem-zkoušejícím.
• Významná nebo rozsáhlá anamnéza kardiovaskulárního onemocnění, jako je New York Heart Association třídy III nebo IV nebo objektivní srdeční onemocnění třídy C nebo D, infarkt myokardu během předchozích 6 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris nebo akutní koronární syndrom během posledních 2 měsíců před k zahájení studijní léčby (cyklus 1 den 1 (C1D1)), nekontrolované nebo symptomatické arytmie a/nebo dokumentovaná ejekční frakce levé komory (LVEF) jakoukoli metodou ≤ 40 % během 12 měsíců před zahájením studijní léčby (C1D1 )
• Prodloužení QTc pro srdeční frekvenci pomocí Fridericia's Formula (QTcF) > 470 ms. Poznámka: Korekce QTc pro základní blok větvení je přípustná.
• Významné plicní onemocnění, u kterého se očekává, že bude interferovat s léčbou.
• Anamnéza potvrzené progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
• Známá aktivní infekce (včetně závažného akutního respiračního syndromu coronavirus 2 (SARS-CoV-2)) nebo reaktivace latentní infekce, ať už bakteriální, virové (včetně, ale bez omezení, viru Epstein-Barrové (EBV), cytomegaloviru (CMV) ), hepatitidě B a hepatitidě C), plísňové, mykobakteriální, parazitární nebo jiné infekci (s výjimkou plísňových infekcí nehtových lůžek) při zařazení do studie nebo jakékoli závažné epizodě infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky nebo hospitalizaci do 4 týdnů (týkající se dokončení léčby antibiotiky) před prvním podáním studijní léčby.
• Účastníci vyžadující terapeutickou antikoagulaci warfarinem nebo jiným antagonistou vitaminu K.
• Známá nebo suspektní hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH) v anamnéze.
• Účastníci, kteří byli pozitivně testováni na virus lidské imunodeficience (HIV), jsou vyloučeni kvůli riziku oportunních infekcí jak inhibitory HIV, tak BTK. U pacientů s neznámým HIV statusem bude HIV testování provedeno při screeningu a výsledek musí být negativní pro zařazení.
• Účastníci s anamnézou krvácivé diatézy.
• Klinicky významný aktivní malabsorpční syndrom nebo jiný stav pravděpodobně ovlivňující gastrointestinální (GI) absorpci studovaného léčiva.
• Známá přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku pirtobrutinibu nebo na kteroukoli ze zamýšlených studovaných léčiv.
• Účastníci vyžadující pokračující léčbu silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A), budou vyloučeni. U pacientů, kteří jsou schopni přerušit léčbu silným modulátorem CYP3A, je před zahájením studijní léčby vyžadováno vymývací období v délce alespoň 5 poločasů.