Glofitamab z Pirtobrutinibem w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka z komórek płaszcza

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody.
• Średnia długość życia (w opinii badacza) wynosi co najmniej 12 tygodni.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60%).
• Historia wcześniej leczonego MCL spełniającego następujące kryteria: Nawrót lub brak odpowiedzi na co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia ogólnoustrojowego, w tym przeciwciała monoklonalne anty-CD20 i chemioterapię zawierającą alkilator.
• Co najmniej jedna mierzalna dwuwymiarowo zmiana węzłowa (> 1,5 cm w największym wymiarze w badaniu PET/CT) lub co najmniej jedna mierzalna dwuwymiarowo zmiana pozawęzłowa (> 1,0 cm w największym wymiarze w badaniu PET/CT) i FDG -zachłanny.
• Dostępność tkanki pozostałej od czasu progresji do potwierdzenia patologii i badań korelacyjnych. Uwaga: Preferowane są bloki zatopione w formalinie i zatopione w parafinie. Jeśli bloki nie są dostępne, dopuszczalne jest 12–15 szkiełek zawierających niezabarwione, seryjne sekcje.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl (niezależnie od transfuzji i w ciągu 7 dni przed oceną przesiewową).
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1,0 x 10^9/l (niezależnie od wsparcia czynnikiem wzrostu i w ciągu 7 dni przed oceną przesiewową).
• Płytki krwi ≥ 75 x 10^9/l lub >= 50 x 10^9/l, jeśli są spowodowane zajęciem szpiku kostnego (niezależnie od transfuzji i w ciągu 7 dni przed oceną przesiewową).
• Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) (lub ≤ 3 x GGN w przypadku uczestników z zespołem Gilberta lub <= 3 x GGN w przypadku chłoniaka).
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) <= 2,5 X górna granica normy instytucjonalna.
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) (aminaza glutaminianowo-pirogronowa w surowicy (SGPT)) <= 2,5 X górna granica normy obowiązująca w placówce.
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta).
• Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) <= 1,5 x GGN.
• Protrombina (PT) lub (międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <= 1,5 x GGN.
• U kobiet w wieku rozrodczym ujemny test ciążowy w surowicy w ciągu 7 dni przed leczeniem objętym badaniem oraz abstynencja lub stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji od momentu badania przesiewowego przez co najmniej 18 miesięcy po wstępnym leczeniu obinutuzumabem, 2 miesiące po ostatniej dawce glofitamabu, 1 miesiąc po ostatniej dawce pirtobrutynibu, 3 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy), w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny oddawać oocytów przez 1 miesiąc po ostatniej dawce pirtobrutynibu.
• W przypadku mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, w przypadku partnerek w wieku rozrodczym lub partnerek w ciąży, mężczyźni muszą zachować abstynencję lub używać prezerwatywy w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia. -leczenie obinutuzumabem, 2 miesiące od ostatniej dawki glofitamabu, 28 dni od ostatniej dawki pirtobrutynibu, 3 miesiące od ostatniej dawki tocilizumabu (jeśli dotyczy), w zależności od tego, który okres jest dłuższy.
• Chętny i zdolny do wyrażenia podpisanej świadomej zgody, która obejmuje przestrzeganie wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu świadomej zgody (ICF) i protokole.
• Uczestnicy, u których wcześniej wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, musieli powrócić do stopnia <= 1, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 2.
• Uczestnicy muszą mieć możliwość połykania leków doustnych.
• Uczestnicy z dodatnim przeciwciałem rdzeniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemnym antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) wymagają ujemnej oceny reakcji łańcuchowej polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B (PCR) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania w pierwszym dniu cyklu 1. Pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał anty-HBc muszą otrzymywać profilaktyczne leczenie przeciwwirusowe lamiwudyną, tenofowirem lub entekawirem przez cały czas trwania leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia objętego badaniem. W zależności od wskazań klinicznych należy powtórzyć reakcję PCR przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.
• Osoby, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą zostać poddane leczeniu i wyleczeniu. Osoby zakażone HCV, które są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy po leczeniu obinutuzumabem lub 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki glofitamabu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy; i 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki pirtobrutynibu.
• Uczestnicy powinni unikać karmienia piersią przez co najmniej 1 tydzień po odstawieniu pirtobrutynibu.

• Osoby, które przed przystąpieniem do badania zostały poddane następującym zabiegom/procedurom:

  • Uczestnicy, u których podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BTK wystąpiło poważne krwawienie lub arytmia stopnia ≥ 3. UWAGA: Duże krwawienie definiuje się jako krwawienie posiadające jedną lub więcej z następujących cech: potencjalnie zagrażające życiu krwawienie z oznakami lub objawami zaburzeń hemodynamicznych; krwawienie związane ze spadkiem poziomu hemoglobiny o co najmniej 2 g na decylitr; lub krwawienie w krytycznym obszarze lub narządzie (np. krwawienie zaotrzewnowe, dostawowe, osierdziowe, nadtwardówkowe lub wewnątrzczaszkowe lub krwawienie domięśniowe z zespołem ciasnoty przedziału powięziowego)

  • Uczestnicy, którzy przerwali podawanie kowalencyjnego inhibitora BTK z powodu progresji lub nawrotu choroby. UWAGA: Uczestnicy, którzy przerwali terapię kowalencyjnymi inhibitorami BTK z powodu nietolerancji, nie zostaną wykluczeni. Nietolerancję kowalencyjnego inhibitora BTK definiuje się jako:

    • Jakakolwiek toksyczność niehematologiczna stopnia 3 lub wyższego, z wyjątkiem poważnego krwawienia lub arytmii stopnia >= 3, które stanowią kryteria wykluczenia
    • Jakakolwiek toksyczność niehematologiczna stopnia 1 lub wyższego, która trwała dłużej niż 7 dni lub nawróciła
    • Jakakolwiek toksyczność hematologiczna 4. stopnia
    • Gorączka neutropeniczna
    • Przerwanie ze względu na interakcję lekową/spodziewaną toksyczność z ustąpieniem wcześniejszych toksyczności związanych z kowalencyjnym inhibitorem BTK
  • Wszelkie bispecyficzne przeciwciała skierowane przeciwko CD20/CD3 do leczenia chłoniaka
  • Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (SCT) w ciągu 6 miesięcy lub w trakcie aktywnej immunosupresji lub aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
  • Przeszczepianie narządów stałych

• Osoby, które otrzymały następujące leczenie/procedury przed przystąpieniem do badania, niezależnie od tego, czy są to badania eksperymentalne, czy zatwierdzone, w odpowiednich okresach przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem:

  • Radioterapia w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: jeśli uczestnicy otrzymali radioterapię w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszego leku objętego badaniem, muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę poza polem promieniowania
  • Autologiczne SCT w ciągu 90 dni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem
  • Chimeryczny receptor antygenowy (CAR) Terapia komórkami T w ciągu 60 dni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem lub jeśli utrzymująca się toksyczność ≥ stopnia 2
  • Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych lub koniugatów przeciwciało-lek w ciągu 4 tygodni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem
  • Stosowanie radioimmunokoniugatów w ciągu 12 tygodni przed pierwszym leczeniem objętym badaniem
  • Leki immunosupresyjne o działaniu ogólnoustrojowym (w tym między innymi cyklofosfamid, azatiopryna, metotreksat, talidomid i leki przeciwnowotworowe) w ciągu 2 tygodni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest krótszy) przed pierwszą dawką badanego leku. Uwaga: Ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami. Dozwolone jest stosowanie prednizonu w dawce 10 mg/dobę lub jego odpowiednika oraz wziewnych kortykosteroidów. Dozwolone jest podawanie ostrych, małych dawek leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym (np. pojedyncza dawka deksametazonu w przypadku nudności lub objawów B). Dozwolone jest stosowanie mineralokortykoidów w leczeniu niedociśnienia ortostatycznego i kortykosteroidów w leczeniu niewydolności nadnerczy
  • Żywa, atenuowana szczepionka w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub u której przewiduje się, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana w okresie badania lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku
• Dowody na obecność aktywnego chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub naciek opon mózgowo-rdzeniowych
• Obecna lub przebyta choroba OUN, taka jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN lub choroba neurodegeneracyjna. Uwaga: Pacjenci po udarze w wywiadzie, którzy w ciągu ostatnich 2 lat nie przebyli udaru ani przemijającego napadu niedokrwiennego i w ocenie badacza nie mają resztkowych deficytów neurologicznych, mogą
• Aktywny drugi nowotwór złośliwy, chyba że pacjent znajduje się w remisji i jego przewidywana długość życia przekracza 2 lata.
• Poważny zabieg chirurgiczny (w znieczuleniu ogólnym) w ciągu 30 dni od pierwszego dnia protokołu terapii. Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, przed podaniem pierwszej dawki badanego leku musiał odpowiednio wyzdrowieć po wszelkich toksycznościach i/lub powikłaniach związanych z interwencją
• Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na terapię humanizowanymi lub mysimi przeciwciałami monoklonalnymi (lub białkami fuzyjnymi związanymi z rekombinowanymi przeciwciałami).
• Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym między innymi zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie płuc, miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, zespół Guillain-Barre , stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek Uwaga: uczestnicy z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy, uczestnicy z związaną z chorobą plamicą małopłytkową lub autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną w wywiadzie oraz uczestnicy z wywiadem do tego badania mogą kwalifikować się chorzy na cukrzycę typu I, którzy są dobrze kontrolowani (definiowani jako przesiewowe badanie hemoglobiny glikozylowanej (hemoglobina A1c) ≤ 8% i brak kwasicy ketonowej w moczu). Badacze powinni skonsultować się ze sponsorem-badaczem.
• Znacząca lub rozległa historia chorób układu krążenia, takich jak III lub IV klasa New York Heart Association lub obiektywna choroba serca klasy C lub D, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilna arytmia, niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w ciągu ostatnich 2 miesięcy poprzedzających do rozpoczęcia leczenia objętego badaniem (cykl 1, dzień 1 (C1D1)), niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu i/lub udokumentowana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) dowolną metodą wynosząca ≤ 40% w ciągu 12 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie leczenia objętego badaniem (C1D1 )
• Wydłużenie odstępu QTc dla częstości akcji serca przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF) > 470 ms. Uwaga: Dopuszczalna jest korekta QTc dla podstawowego bloku odnogi pęczka Hisa.
• Poważna choroba płuc, która może zakłócać leczenie.
• Historia potwierdzonej postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).
• Znana aktywna infekcja (w tym koronawirus 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS-CoV-2)) lub reaktywacja utajonej infekcji, zarówno bakteryjnej, jak i wirusowej (w tym między innymi wirusa Epsteina-Barra (EBV), wirusa cytomegalii (CMV) ), wirusowe zapalenie wątroby typu B i wirusowe zapalenie wątroby typu C), zakażenie grzybicze, mykobakteryjne, pasożytnicze lub inne (z wyjątkiem zakażeń grzybiczych łożysk paznokci) w chwili włączenia do badania lub jakikolwiek poważny epizod zakażenia wymagający leczenia antybiotykami dożylnymi lub hospitalizacji w ciągu 4 tygodni (związany z zakończenie cyklu antybiotyków) przed podaniem pierwszego badanego leku.
• Uczestnicy wymagający terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub innym antagonistą witaminy K.
• Znana lub podejrzewana historia limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH).
• Uczestnicy, u których wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) był pozytywny, są wykluczeni ze względu na ryzyko infekcji oportunistycznych zarówno inhibitorami HIV, jak i BTK. W przypadku pacjentów o nieznanym statusie HIV podczas badania przesiewowego zostanie wykonane badanie na obecność wirusa HIV, którego wynik musi być negatywny, aby móc zostać włączeni do badania.
• Uczestnicy ze skazą krwotoczną w wywiadzie.
• Klinicznie istotny aktywny zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może wpływać na wchłanianie badanego leku w przewodzie pokarmowym.
• Znana nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą pirtobrutynibu lub na którykolwiek z leków, które mają być badane.
• Uczestnicy wymagający ciągłego leczenia silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A) zostaną wykluczeni. W przypadku pacjentów, którzy mogą przerwać leczenie silnym modulatorem CYP3A, przed rozpoczęciem leczenia badanym wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 5 okresów półtrwania.