Glofitamab mit Pirtobrutinib bei rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Eine Lebenserwartung (nach Meinung des Untersuchers) von mindestens 12 Wochen haben.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %).
• Vorgeschichte von zuvor behandeltem MCL, das die folgenden Kriterien erfüllt: Rückfall nach oder Nichtansprechen auf mindestens eine vorherige systemische Therapielinie, einschließlich monoklonaler Anti-CD20-Antikörper und Alkylator-haltiger Chemotherapie.
• Mindestens eine zweidimensional messbare Knotenläsion (> 1,5 cm in ihrer größten Ausdehnung durch PET/CT-Scan) oder mindestens eine zweidimensional messbare extranodale Läsion (> 1,0 cm in ihrer größten Ausdehnung durch PET/CT-Scan) und FDG -begeistert.
• Verfügbarkeit von Geweberesten aus dem Zeitpunkt der Progression zur Bestätigung der Pathologie und für korrelative Studien. Hinweis: Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Blöcke werden bevorzugt. Wenn keine Blöcke verfügbar sind, sind 12–15 Objektträger mit ungefärbten Serienschnitten akzeptabel.
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl (unabhängig von Transfusionen und innerhalb von 7 Tagen vor der Screening-Beurteilung).
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,0 x 10^9/l (unabhängig von der Wachstumsfaktorunterstützung und innerhalb von 7 Tagen vor der Screening-Bewertung).
• Blutplättchen ≥ 75 x 10^9/L oder >= 50 x 10^9/L, wenn aufgrund einer Knochenmarkbeteiligung (unabhängig von Transfusionen und innerhalb von 7 Tagen vor der Screening-Beurteilung).
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (oder ≤ 3 x ULN für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom oder <= 3 x ULN, wenn aufgrund eines zugrunde liegenden Lymphoms).
• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT)) <= 2,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
• Alaninaminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Brenztraubentransaminase (SGPT)) <= 2,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
• Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Formel).
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) <= 1,5 x ULN.
• Prothrombin (PT) oder (International Normalised Ratio (INR) <= 1,5 x ULN.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Serumschwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor der Studienbehandlung und entweder Abstinenz oder Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden ab dem Zeitpunkt des Screenings für mindestens 18 Monate nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab, 2 Monate nach der letzten Dosis von Glofitamab, 1 Monat nach der letzten Dosis von Pirtobrutinib, 3 Monate nach der letzten Dosis von Tocilizumab (falls zutreffend), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollten einen Monat nach der letzten Pirtobrutinib-Dosis keine Eizellen spenden.
• Für Männer: Vereinbarung, abstinent zu bleiben oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, und Zustimmung, keine Samenzellen zu spenden. Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer während der Behandlungsdauer und für mindestens 3 Monate nach der Behandlung abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden -Behandlung mit Obinutuzumab, 2 Monate nach der letzten Glofitamab-Dosis, 28 Tage nach der letzten Pirtobrutinib-Dosis, 3 Monate nach der letzten Tocilizumab-Dosis (falls zutreffend), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Bereit und in der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der in der Einverständniserklärung (ICF) und im Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.
• Teilnehmer mit früheren behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (UE) müssen sich bis zum Grad <= 1 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie vom Grad 2.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken.
• Teilnehmer mit positivem Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) und negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) benötigen eine negative Hepatitis-B-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Bewertung, bevor sie mit der Studienbehandlung am ersten Tag des Zyklus 1 beginnen. Patienten mit positiven Anti-HBc-Antikörpern müssen für die Dauer der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Ende der Studienbehandlung eine prophylaktische antivirale Therapie mit Lamivudin, Tenofovir oder Entecavir erhalten. Die Hepatitis-B-PCR sollte je nach klinischer Indikation wiederholt werden.
• Personen mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Personen mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist.

Ausschlusskriterien:

• Schwanger oder Absicht, während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung mit Obinutuzumab oder 2 Monaten nach der letzten Glofitamab-Dosis schwanger zu werden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist; und 1 Monat nach der letzten Dosis Pirtobrutinib.
• Teilnehmer sollten das Stillen mit der Brust bis mindestens eine Woche nach Absetzen von Pirtobrutinib vermeiden.

• Vor Studienbeginn die folgenden Behandlungen/Eingriffe erhalten haben:

  • Teilnehmer, bei denen bei vorheriger Behandlung mit einem BTK-Inhibitor eine schwere Blutung oder eine Arrhythmie ≥ Grad 3 auftrat. HINWEIS: Unter schwerer Blutung versteht man eine Blutung mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale: potenziell lebensbedrohliche Blutung mit Anzeichen oder Symptomen einer hämodynamischen Beeinträchtigung; Blutungen, die mit einer Abnahme des Hämoglobinspiegels um mindestens 2 g pro Deziliter einhergehen; oder Blutungen in einem kritischen Bereich oder Organ (z. B. retroperitoneale, intraartikuläre, perikardiale, epidurale oder intrakranielle Blutung oder intramuskuläre Blutung mit Kompartmentsyndrom)

  • Teilnehmer, die einen kovalenten BTK-Inhibitor aufgrund von Krankheitsprogression oder Rückfall abgesetzt haben. HINWEIS: Teilnehmer, die die Therapie mit kovalenten BTK-Inhibitoren aufgrund einer Unverträglichkeit abgebrochen haben, werden nicht ausgeschlossen. Eine kovalente BTK-Inhibitor-Intoleranz ist definiert als:

    • Jede nicht-hämatologische Toxizität vom Grad 3 oder höher, mit Ausnahme eines schweren Blutungsereignisses oder einer Arrhythmie vom Grad >= 3, die Ausschlusskriterien sind
    • Jede nicht-hämatologische Toxizität vom Grad 1 oder höher, die länger als 7 Tage anhielt oder erneut auftrat
    • Jede hämatologische Toxizität Grad 4
    • Neutropenisches Fieber
    • Abbruch aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen/erwarteter Toxizität mit Beseitigung früherer Toxizitäten im Zusammenhang mit kovalenten BTK-Inhibitoren
  • Alle gegen CD20/CD3 gerichteten bispezifischen Antikörper zur Behandlung von Lymphomen
  • Allogene Stammzelltransplantation (SCT) innerhalb von 6 Monaten oder unter aktiver Immunsuppression oder aktiver Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD)
  • Transplantation solider Organe

• Sie haben vor Studienbeginn die folgenden Behandlungen/Verfahren erhalten, unabhängig davon, ob sie sich in der Erprobung befinden oder genehmigt wurden, und zwar innerhalb der jeweiligen Zeiträume vor Beginn der Studienbehandlung:

  • Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Wenn Teilnehmer innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen die Teilnehmer mindestens eine messbare Läsion außerhalb des Strahlenfeldes aufweisen
  • Autologe SCT innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Studienbehandlung
  • T-Zelltherapie mit chimärem Antigenrezeptor (CAR) innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Studienbehandlung oder wenn anhaltende Toxizität ≥ Grad 2
  • Verwendung monoklonaler Antikörper oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugate innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung
  • Verwendung von Radioimmunkonjugaten innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Studienbehandlung
  • Systemische immunsuppressive Medikamente (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-Wirkstoffe) innerhalb von 2 Wochen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Systemische Kortikosteroidbehandlung. 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent und inhalative Kortikosteroide sind zulässig. Die Verabreichung akuter, niedrig dosierter systemischer Immunsuppressiva (z. B. Einzeldosis Dexamethason gegen Übelkeit oder B-Symptome) ist zulässig. Die Verwendung von Mineralokortikoiden zur Behandlung der orthostatischen Hypotonie und von Kortikosteroiden zur Behandlung der Nebenniereninsuffizienz ist zulässig
  • Abgeschwächter Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder bei denen erwartet wird, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während des Studienzeitraums oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung erforderlich sein wird
• Hinweise auf ein aktives Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) oder eine leptomeningeale Infiltration
• Aktuelle oder frühere ZNS-Erkrankung, wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis oder neurodegenerative Erkrankung. Hinweis: Patienten mit Schlaganfall in der Vorgeschichte, die in den letzten 2 Jahren keinen Schlaganfall oder vorübergehenden ischämischen Anfall erlitten haben und nach Einschätzung des Prüfarztes keine verbleibenden neurologischen Defizite aufweisen, sind zugelassen
• Aktives Zweitmalignom, es sei denn, der Patient befindet sich in Remission und hat eine Lebenserwartung von > 2 Jahren.
• Größerer chirurgischer Eingriff (unter Vollnarkose) innerhalb von 30 Tagen nach Tag 1 der Protokolltherapie. Hinweis: Wenn sich ein Patient einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ausreichend von etwaigen Toxizitäten und/oder Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf eine Therapie mit humanisierten oder murinen monoklonalen Antikörpern (oder mit rekombinanten Antikörpern verbundenen Fusionsproteinen).
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokarditis, Pneumonitis, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom , Multipler Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis Hinweis: Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von autoimmunbedingter Hypothyreose unter einer stabilen Dosis Schilddrüsenersatzhormon, Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von krankheitsbedingter immunthrombozytopenischer Purpura oder autoimmunhämolytischer Anämie und Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Typ-I-Diabetes mellitus, der gut kontrolliert ist (definiert als Screening-Test für glykosyliertes Hämoglobin (Hämoglobin A1c) ≤ 8 % und keine Ketoazidose im Urin), kann für diese Studie infrage kommen. Die Ermittler sollten den Sponsor-Ermittler konsultieren.
• Signifikante oder umfangreiche Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzerkrankungen der New York Heart Association Klasse III oder IV oder der objektiven Klasse C oder D, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris oder akutes Koronarsyndrom innerhalb der letzten 2 Monate zuvor bis zum Beginn der Studienbehandlung (Zyklus 1 Tag 1 (C1D1)), unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien und/oder dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) durch eine beliebige Methode von ≤ 40 % in den 12 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung (C1D1). )
• Verlängerung des QTc für die Herzfrequenz nach der Formel von Fridericia (QTcF) > 470 ms. Hinweis: Eine Korrektur von QTc für den zugrunde liegenden Bündelzweigblock ist zulässig.
• Erhebliche Lungenerkrankung, die voraussichtlich die Therapie beeinträchtigen wird.
• Vorgeschichte einer bestätigten progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML).
• Bekannte aktive Infektion (einschließlich schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)) oder Reaktivierung einer latenten Infektion, sei es bakteriell oder viral (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Epstein-Barr-Virus (EBV), Cytomegalovirus (CMV). ), Hepatitis B und Hepatitis C), Pilz-, Mykobakterien-, Parasiten- oder anderen Infektionen (mit Ausnahme von Pilzinfektionen des Nagelbetts) bei Studieneinschluss oder jeder größeren Infektionsepisode, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 4 Wochen erfordert (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotikakur) vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation.
• Teilnehmer, die eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin oder einem anderen Vitamin-K-Antagonisten benötigen.
• Bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH).
• Teilnehmer, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden, sind aufgrund des Risikos opportunistischer Infektionen sowohl mit HIV als auch mit BTK-Inhibitoren ausgeschlossen. Bei Patienten mit unbekanntem HIV-Status wird beim Screening ein HIV-Test durchgeführt und das Ergebnis muss für die Aufnahme in die Studie negativ sein.
• Teilnehmer mit einer Blutungsdiathese in der Vorgeschichte.
• Klinisch signifikantes aktives Malabsorptionssyndrom oder eine andere Erkrankung, die wahrscheinlich die gastrointestinale (GI) Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigt.
• Eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe von Pirtobrutinib oder gegen eines der vorgesehenen Studienmedikamente.
• Teilnehmer, die eine fortlaufende Therapie mit starken Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) benötigen, werden ausgeschlossen. Für Patienten, die die Therapie mit einem starken CYP3A-Modulator abbrechen können, ist vor Beginn der Studienbehandlung eine Auswaschphase von mindestens 5 Halbwertszeiten erforderlich.