Glofitamab met pirtobrutinib voor recidiverend of refractair mantelcellymfoom

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier.
• Een levensverwachting hebben (naar de mening van de onderzoeker) van minimaal 12 weken.
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60%).
• Voorgeschiedenis van eerder behandelde MCL die aan de volgende criteria voldoet: Terugval na of reageerde niet op ten minste één eerdere lijn systemische therapie, waaronder monoklonaal anti-CD20-antilichaam en chemotherapie die alkylatoren bevat.
• Ten minste één tweedimensionaal meetbare nodale laesie (> 1,5 cm in de grootste afmeting volgens PET/CT-scan), of ten minste één tweedimensionaal meetbare extranodale laesie (> 1,0 cm in de grootste afmeting volgens PET/CT-scan) en FDG -gretig.
• Beschikbaarheid van overgebleven weefsel vanaf het moment van progressie voor pathologische bevestiging en correlatieve onderzoeken. Opmerking: Formaline-vaste, in paraffine ingebedde blokken hebben de voorkeur. Als er geen blokken beschikbaar zijn, zijn 12-15 objectglaasjes met ongekleurde, seriële secties acceptabel.
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl (onafhankelijk van transfusies en binnen 7 dagen voorafgaand aan de screeningsbeoordeling).
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,0 x 10^9/l (onafhankelijk van ondersteuning door groeifactoren en binnen 7 dagen voorafgaand aan de screeningsbeoordeling).
• Bloedplaatjes ≥ 75 x 10^9/l of >= 50 x 10^9/l als gevolg van betrokkenheid van het beenmerg (onafhankelijk van transfusies en binnen 7 dagen voorafgaand aan de screeningsbeoordeling).
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (of ≤ 3 x ULN voor deelnemers met het Gilbert-syndroom, of <= 3 x ULN als gevolg van onderliggend lymfoom).
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutamine-oxaalazijntransaminase (SGOT)) <= 2,5 X institutionele bovengrens van normaal.
• Alanine-aminotransferase (ALT) (serumglutaminepyrodruivenzuurtransaminase (SGPT)) <= 2,5 X institutionele bovengrens van normaal.
• Creatinineklaring >= 50 ml/min (volgens Cockcroft-Gault-formule).
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) <= 1,5 x ULN.
• Protrombine (PT) of (internationaal genormaliseerde ratio (INR) <= 1,5 x ULN.
• Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling en onthouding of gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden vanaf het moment van screening gedurende ten minste 18 maanden na voorbehandeling met obinutuzumab, 2 maanden na de laatste dosis van glofitamab, 1 maand na de laatste dosis pirtobrutinib, 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), afhankelijk van wat het langst is. Vrouwen die zwanger kunnen worden, mogen gedurende 1 maand na de laatste dosis pirtobrutinib geen eicellen doneren.
• Voor mannen: overeenkomst om onthouding te blijven of anticonceptiemaatregelen te gebruiken en om af te zien van het doneren van sperma. Bij vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na de zwangerschap. -behandeling met obinutuzumab, 2 maanden na de laatste dosis glofitamab, 28 dagen na de laatste dosis pirtobrutinib, 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), afhankelijk van wat het langst is.
• Bereid en in staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die zijn vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in het protocol.
• Deelnemers met eerdere behandelingsgerelateerde bijwerkingen (AE's) moeten hersteld zijn tot graad <= 1, met uitzondering van alopecia en graad 2 perifere neuropathie.
• Deelnemers moeten orale medicatie kunnen doorslikken.
• Deelnemers met een positief hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en een negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) hebben een negatieve evaluatie van de hepatitis B-polymerasekettingreactie (PCR) nodig voordat ze de onderzoeksbehandeling starten op cyclus 1, dag 1. Patiënten met positieve anti-HBc-antilichamen moeten profylactische antivirale therapie met lamivudine, tenofovir of entecavir krijgen gedurende de duur van de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na het einde van de onderzoeksbehandeling. Hepatitis B-PCR moet worden herhaald zoals klinisch geïndiceerd.
• Personen met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Personen met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.

Uitsluitingscriteria:

• Zwanger of de intentie om zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 6 maanden na de behandeling met obinutuzumab of 2 maanden na de laatste dosis glofitamab, afhankelijk van wat het langst is; en 1 maand na de laatste dosis pirtobrutinib.
• Deelnemers moeten borstvoeding vermijden tot ten minste 1 week na het stoppen met pirtobrutinib.

• De volgende behandelingen/procedures hebben ondergaan vóór deelname aan de studie:

  • Deelnemers die bij eerdere behandeling met een BTK-remmer een ernstige bloeding of aritmie graad ≥ 3 ervaarden. OPMERKING: Een ernstige bloeding wordt gedefinieerd als een bloeding met een of meer van de volgende kenmerken: mogelijk levensbedreigende bloeding met tekenen of symptomen van hemodynamische problemen; bloeding geassocieerd met een verlaging van het hemoglobinegehalte van ten minste 2 g per deciliter; of bloeding in een kritiek gebied of orgaan (bijv. retroperitoneale, intra-articulaire, pericardiale, epidurale of intracraniale bloeding of intramusculaire bloeding met compartimentsyndroom)

  • Deelnemers die stopten met een covalente BTK-remmer vanwege ziekteprogressie of terugval. OPMERKING: Deelnemers die vanwege intolerantie de behandeling met covalente BTK-remmers hebben stopgezet, worden niet uitgesloten. Covalente BTK-remmer-intolerantie wordt gedefinieerd als:

    • Elke niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of hoger, behalve een ernstige bloeding of aritmie van graad >= 3, die uitsluitingscriteria zijn
    • Elke niet-hematologische toxiciteit van graad 1 of hoger die langer dan 7 dagen aanhield of zich opnieuw voordeed
    • Elke graad 4 hematologische toxiciteit
    • Neutropene koorts
    • Stopzetting vanwege geneesmiddelinteractie/verwachte toxiciteit met herstel van eerdere, aan covalente BTK-remmers gerelateerde toxiciteiten
  • Alle CD20/CD3-gerichte bispecifieke antilichamen voor de behandeling van lymfoom
  • Allogene stamceltransplantatie (SCT) binnen 6 maanden of bij actieve immunosuppressie of actieve graft-versus-hostziekte (GVHD)
  • Transplantatie van solide organen

• De volgende behandelingen/procedures hebben ondergaan voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, hetzij in onderzoek of goedgekeurd, binnen de respectieve tijdsperioden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling:

  • Radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: als deelnemers binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling radiotherapie hebben ontvangen, moeten de deelnemers ten minste één meetbare laesie buiten het stralingsveld hebben
  • Autologe SCT binnen 90 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling
  • Chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie binnen 60 dagen vóór de eerste onderzoeksbehandeling of bij aanhoudende toxiciteit ≥ graad 2
  • Gebruik van monoklonale antilichamen of antilichaam-geneesmiddelconjugaten binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling
  • Gebruik van radio-immunoconjugaten binnen 12 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling
  • Systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder, maar niet beperkt tot, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactormiddelen) binnen 2 weken of vijf halfwaardetijden (welke van de twee het kortst is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Let op: Systemische behandeling met corticosteroïden. 10 mg/dag prednison of gelijkwaardig en inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan. Toediening van acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressiva (bijvoorbeeld een enkele dosis dexamethason tegen misselijkheid of B-symptomen) is toegestaan. Het gebruik van mineralocorticoïden voor de behandeling van orthostatische hypotensie en corticosteroïden voor de behandeling van bijnierinsufficiëntie is toegestaan.
  • Levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of bij wie verwacht wordt dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de onderzoeksperiode of binnen 5 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Bewijs van actief lymfoom van het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale infiltratie
• Huidig ​​of voorgeschiedenis van CZS-ziekte, zoals beroerte, epilepsie, CZS-vasculitis of neurodegeneratieve ziekte. Opmerking: Patiënten met een voorgeschiedenis van een beroerte die in de afgelopen twee jaar geen beroerte of TIA hebben gehad en geen resterende neurologische stoornissen hebben, zoals beoordeeld door de onderzoeker, mogen
• Actieve tweede maligniteit tenzij de patiënt in remissie is en een levensverwachting > 2 jaar heeft.
• Grote chirurgische ingreep (onder algemene anesthesie) binnen 30 dagen na dag 1 van de protocoltherapie. Opmerking: als een patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet hij/zij vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voldoende hersteld zijn van eventuele toxiciteit en/of complicaties van de interventie.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op therapie met gehumaniseerde of muizenmonoklonale antilichamen (of recombinante antilichaamgerelateerde fusie-eiwitten).
• Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barre-syndroom multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis Opmerking: deelnemers met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, deelnemers met een voorgeschiedenis van ziektegerelateerde immuuntrombocytopenische purpura of auto-immuunhemolytische anemie, en deelnemers met een voorgeschiedenis van type I diabetes mellitus die goed onder controle zijn (gedefinieerd als een screening van geglycosyleerde hemoglobine (hemoglobine A1c) ≤ 8% en geen urinaire ketoacidose) kunnen in aanmerking komen voor dit onderzoek. Onderzoekers moeten de sponsor-onderzoeker raadplegen.
• Significante of uitgebreide voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten zoals New York Heart Association klasse III of IV of objectieve hartziekte klasse C of D, myocardinfarct in de voorgaande 6 maanden, onstabiele aritmie, of instabiele angina of acuut coronair syndroom in de afgelopen 2 maanden voorafgaand om de onderzoeksbehandeling te starten (cyclus 1 dag 1 (C1D1)), ongecontroleerde of symptomatische aritmieën en/of gedocumenteerde linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) via elke methode van ≤ 40% in de 12 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling (C1D1 )
• Verlenging van de QTc voor hartslag met behulp van Fridericia's Formula (QTcF) > 470 msec. Let op: Correctie van QTc voor onderliggend bundeltakblok is toegestaan.
• Significante longziekte die naar verwachting de behandeling zal verstoren.
• Voorgeschiedenis van bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
• Bekende actieve infectie (waaronder Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)), of reactivatie van een latente infectie, hetzij bacterieel, viraal (inclusief, maar niet beperkt tot, Epstein-Barr-virus (EBV), cytomegalovirus (CMV) ), hepatitis B en hepatitis C), schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van de nagelbedden) bij deelname aan het onderzoek, of een ernstige episode van infectie die behandeling met IV-antibiotica of ziekenhuisopname binnen 4 weken vereist (met betrekking tot de voltooiing van de antibioticakuur) voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling.
• Deelnemers die therapeutische antistolling nodig hebben met warfarine of een andere vitamine K-antagonist.
• Bekende of vermoedelijke voorgeschiedenis van hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH).
• Deelnemers die positief zijn getest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) worden uitgesloten vanwege het risico op opportunistische infecties met zowel HIV- als BTK-remmers. Voor patiënten met een onbekende HIV-status zullen HIV-tests worden uitgevoerd tijdens de screening en het resultaat moet negatief zijn voor deelname.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van bloedingsdiathese.
• Klinisch significant actief malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die waarschijnlijk de gastro-intestinale (GI) absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel beïnvloedt.
• Een bekende overgevoeligheid voor één van de hulpstoffen van pirtobrutinib of voor één van de beoogde onderzoeksgeneesmiddelen.
• Deelnemers die een voortdurende behandeling met sterke Cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A)-remmers of -inductoren nodig hebben, worden uitgesloten. Voor patiënten die de behandeling met een sterke CYP3A-modulator kunnen stopzetten, is een wash-outperiode van ten minste 5 halfwaardetijden vereist voordat met de onderzoeksbehandeling wordt begonnen.