Glofitamab avec pirtobrutinib pour le lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
• Avoir une espérance de vie (de l'avis de l'enquêteur) d'au moins 12 semaines.
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %).
• Antécédents de MCL précédemment traité répondant aux critères suivants : rechute après ou n'a pas répondu à au moins une ligne antérieure de traitement systémique, y compris l'anticorps monoclonal anti-CD20 et la chimiothérapie contenant un alkylateur.
• Au moins une lésion ganglionnaire bidimensionnellement mesurable (> 1,5 cm dans sa plus grande dimension par PET/CT scan), ou au moins une lésion extraganglionnaire bidimensionnellement mesurable (> 1,0 cm dans sa plus grande dimension par PET/CT scan) et FDG -avide.
• Disponibilité des restes de tissus au moment de la progression pour la confirmation de la pathologie et les études corrélatives. Remarque : Les blocs incorporés en paraffine fixés au formol sont préférés. Si les blocs ne sont pas disponibles, 12 à 15 lames contenant des coupes en série non colorées sont acceptables.
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL (indépendant des transfusions et dans les 7 jours précédant l'évaluation préalable).
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,0 x 10^9/L (indépendant du soutien du facteur de croissance et dans les 7 jours précédant l'évaluation préalable).
• Plaquettes ≥ 75 x 10^9/L ou >= 50 x 10^9/L en cas d'atteinte médullaire (indépendant des transfusions et dans les 7 jours précédant l'évaluation préalable).
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (ou ≤ 3 x LSN pour les participants atteints du syndrome de Gilbert, ou <= 3 x LSN en cas de lymphome sous-jacent).
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) <= 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale.
• Alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT)) <= 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale.
• Clairance de la créatinine >= 50 ml/min (par formule Cockcroft-Gault).
• Temps de céphaline activée (aPTT) ou temps de céphaline partielle (PTT) <= 1,5 x LSN.
• Prothrombine (PT) ou (rapport international normalisé (INR) <= 1,5 x LSN.
• Chez les femmes en âge de procréer, test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le traitement à l'étude et soit abstinence, soit utilisation de méthodes de contraception hautement efficaces à partir du moment du dépistage pendant au moins 18 mois après le prétraitement par l'obinutuzumab, 2 mois après la dernière dose. de glofitamab, 1 mois après la dernière dose de pirtobrutinib, 3 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), selon la période la plus longue. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas donner d'ovocytes pendant 1 mois après la dernière dose de pirtobrutinib.
• Pour les hommes : accord de rester abstinents ou d'utiliser des mesures contraceptives et accord de s'abstenir de donner du sperme, avec des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après le préservatif. -traitement par obinutuzumab, 2 mois après la dernière dose de glofitamab, 28 jours après la dernière dose de pirtobrutinib, 3 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), selon la période la plus longue.
• Disposé et capable de donner un consentement éclairé signé qui comprend le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le protocole.
• Les participants ayant déjà présenté des événements indésirables (EI) liés au traitement doivent avoir récupéré jusqu'à un grade <= 1, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 2.
• Les participants doivent être capables d'avaler des médicaments par voie orale.
• Les participants présentant un anticorps anti-hépatite B positif (anti-HBc) et un antigène de surface de l'hépatite B négatif (AgHBs) nécessitent une évaluation négative de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'hépatite B avant de commencer le traitement de l'étude au cycle 1, jour 1. Les patients présentant des anticorps anti-HBc positifs doivent recevoir un traitement antiviral prophylactique par lamivudine, ténofovir ou entécavir pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement à l'étude. La PCR de l’hépatite B doit être répétée selon les indications cliniques.
• Les personnes ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) doivent avoir été traitées et guéries. Les personnes infectées par le VHC qui suivent actuellement un traitement sont éligibles si elles ont une charge virale VHC indétectable.

Critère d'exclusion:

• Enceinte ou intention de devenir enceinte pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant le traitement par l'obinutuzumab ou 2 mois après la dernière dose de glofitamab, selon la période la plus longue ; et 1 mois après la dernière dose de pirtobrutinib.
• Les participants doivent éviter d'allaiter jusqu'à au moins 1 semaine après l'arrêt du pirtobrutinib.

• Avoir reçu les traitements/procédures suivants avant l'entrée à l'étude :

  • Participants ayant présenté un événement hémorragique majeur ou une arythmie de grade ≥ 3 lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de la BTK. REMARQUE : Une hémorragie majeure est définie comme une hémorragie présentant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : hémorragie potentiellement mortelle accompagnée de signes ou de symptômes de compromission hémodynamique ; saignement associé à une diminution du taux d'hémoglobine d'au moins 2 g par décilitre ; ou saignement dans une zone ou un organe critique (par exemple, saignement rétropéritonéal, intra-articulaire, péricardique, épidural ou intracrânien ou saignement intramusculaire avec syndrome des loges)

  • Participants ayant arrêté un inhibiteur covalent de la BTK en raison d'une progression de la maladie ou d'une rechute. REMARQUE : Les participants qui ont arrêté le traitement par inhibiteur covalent de la BTK en raison d'une intolérance ne seront pas exclus. L’intolérance covalente aux inhibiteurs de BTK est définie comme :

    • Toute toxicité non hématologique de grade 3 ou plus, à l'exception d'un événement hémorragique majeur ou d'une arythmie de grade >= 3 qui sont des critères d'exclusion.
    • Toute toxicité non hématologique de grade 1 ou supérieur qui a duré plus de 7 jours ou a récidivé
    • Toute toxicité hématologique de grade 4
    • Fièvre neutropénique
    • Arrêt en raison d'une interaction médicamenteuse/d'une toxicité attendue avec résolution des toxicités antérieures liées aux inhibiteurs covalents de la BTK
  • Tout anticorps bispécifique dirigé contre CD20/CD3 pour le traitement du lymphome
  • Greffe allogénique de cellules souches (SCT) dans les 6 mois ou sous immunosuppression active ou maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD)
  • Transplantation d'organes solides

• Avoir reçu les traitements/procédures suivants avant l'entrée à l'étude, qu'ils soient expérimentaux ou approuvés, dans les délais respectifs précédant le début du traitement à l'étude :

  • Radiothérapie dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Si les participants ont reçu une radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'administration du premier traitement à l'étude, les participants doivent présenter au moins une lésion mesurable en dehors du champ de rayonnement.
  • SCT autologue dans les 90 jours précédant le premier traitement à l'étude
  • Traitement par lymphocytes T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) dans les 60 jours précédant le premier traitement à l'étude ou en cas de toxicité continue ≥ grade 2
  • Utilisation d'anticorps monoclonaux ou de conjugués anticorps-médicament dans les 4 semaines précédant le premier traitement à l'étude
  • Utilisation de radioimmunoconjugués dans les 12 semaines précédant le premier traitement à l'étude
  • Médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 2 semaines ou cinq demi-vies (selon la plus courte des deux) avant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : traitement systémique aux corticostéroïdes. 10 mg/jour de prednisone ou équivalent et les corticostéroïdes inhalés sont autorisés. L'administration de médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées ou les symptômes B) est autorisée. L'utilisation de minéralocorticoïdes pour la prise en charge de l'hypotension orthostatique et de corticostéroïdes pour la prise en charge de l'insuffisance surrénalienne est autorisée.
  • Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, ou chez qui il est prévu qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant la période d'étude ou dans les 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude
• Preuve d'un lymphome actif du système nerveux central (SNC) ou d'une infiltration leptoméningée
• Maladie actuelle ou antérieure de maladie du SNC, telle qu'un accident vasculaire cérébral, l'épilepsie, une vascularite du SNC ou une maladie neurodégénérative. Remarque : Les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral, qui n'ont pas subi d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 2 dernières années et qui ne présentent aucun déficit neurologique résiduel, tel que jugé par l'investigateur, sont autorisés.
• Deuxième tumeur maligne active sauf si le patient est en rémission et a une espérance de vie > 2 ans.
• Intervention chirurgicale majeure (sous anesthésie générale) dans les 30 jours suivant le premier jour du protocole de traitement. Remarque : Si un patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit s'être correctement remis de toute toxicité et/ou complication de l'intervention avant la première dose du médicament à l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères à un traitement par anticorps monoclonaux humanisés ou murins (ou protéines de fusion liées aux anticorps recombinants).
• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myocardite, pneumonite, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré , la sclérose en plaques, la vascularite ou la glomérulonéphrite Remarque : participants ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune recevant une dose stable d'hormone thyroïdienne de remplacement, participants ayant des antécédents de purpura thrombocytopénique immunitaire lié à une maladie ou d'anémie hémolytique auto-immune, et participants ayant des antécédents de diabète sucré de type I bien contrôlé (défini comme un dépistage d'hémoglobine glycosylée (hémoglobine A1c) ≤ 8 % et aucune acidocétose urinaire) peut être éligible pour cette étude. Les enquêteurs doivent consulter le promoteur-investigateur.
• Antécédents significatifs ou étendus de maladies cardiovasculaires telles qu'une maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association ou une maladie cardiaque objective de classe C ou D, un infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents, une arythmie instable ou une angine instable ou un syndrome coronarien aigu au cours des 2 derniers mois. au début du traitement à l'étude (cycle 1 jour 1 (C1D1)), arythmies incontrôlées ou symptomatiques et/ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) documentée par toute méthode ≤ 40 % au cours des 12 mois précédant le début du traitement à l'étude (C1D1). )
• Prolongation du QTc pour la fréquence cardiaque en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec. Remarque : La correction de QTc pour le bloc de branche sous-jacent est autorisée.
• Maladie pulmonaire importante susceptible d'interférer avec le traitement.
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) confirmée.
• Infection active connue (y compris le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2)), ou réactivation d'une infection latente, qu'elle soit bactérienne, virale (y compris, mais sans s'y limiter, le virus d'Epstein-Barr (EBV), le cytomégalovirus (CMV ), l'hépatite B et l'hépatite C), une infection fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre (à l'exclusion des infections fongiques des lits des ongles) au moment de l'inscription à l'étude, ou tout épisode d'infection majeur nécessitant un traitement par antibiotiques IV ou une hospitalisation dans les 4 semaines (lié à la achèvement du traitement antibiotique) avant la première administration du traitement à l'étude.
• Participants nécessitant une anticoagulation thérapeutique avec de la warfarine ou un autre antagoniste de la vitamine K.
• Antécédents connus ou suspectés de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH).
• Les participants qui ont été testés positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont exclus en raison du risque d'infections opportunistes par le VIH et les inhibiteurs de la BTK. Pour les patients dont le statut VIH est inconnu, un test de dépistage du VIH sera effectué lors du dépistage et le résultat doit être négatif pour l'inscription.
• Participants ayant des antécédents de diathèse hémorragique.
• Syndrome de malabsorption active cliniquement significatif ou autre affection susceptible d'affecter l'absorption gastro-intestinale (GI) du médicament à l'étude.
• Une hypersensibilité connue à l'un des excipients du pirtobrutinib ou à l'un des médicaments à l'étude prévus.
• Les participants nécessitant un traitement continu avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A) seront exclus. Pour les patients capables d'arrêter le traitement par un puissant modulateur du CYP3A, une période de sevrage d'au moins 5 demi-vies est requise avant de commencer le traitement à l'étude.