Glofitamab med Pirtobrutinib for residiverende eller refraktært mantelcellelymfom

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke.
• Ha en forventet levetid (etter etterforskerens mening) på minst 12 uker.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus < 2 (Karnofsky > 60 %).
• Anamnese med tidligere behandlet MCL som oppfyller følgende kriterier: Tilbakefall etter eller klarte ikke å respondere på minst én tidligere serie av systemisk terapi inkludert anti-CD20 monoklonalt antistoff og alkylatorholdig kjemoterapi.
• Minst én todimensjonalt målbar nodal lesjon (> 1,5 cm i sin største dimensjon ved PET/CT-skanning), eller minst én todimensjonalt målbar ekstranodal lesjon (> 1,0 cm i sin største dimensjon ved PET/CT-skanning) og FDG -ivrig.
• Tilgjengelighet av vevsrester fra progresjonstidspunktet for patologibekreftelse og korrelative studier. Merk: Formalinfikserte parafininnstøpte blokker foretrekkes. Hvis blokker ikke er tilgjengelige, er 12-15 objektglass som inneholder ufargede, serielle seksjoner akseptable.
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL (uavhengig av transfusjoner og innen 7 dager før screeningvurdering).
• Absolutt nøytrofiltall >= 1,0 x 10^9/L (Uavhengig av vekstfaktorstøtte og innen 7 dager før screeningvurdering).
• Blodplater ≥ 75 x 10^9/L eller >= 50 x 10^9/L hvis det skyldes benmargspåvirkning (uavhengig av transfusjoner og innen 7 dager før screeningsvurdering).
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (eller ≤ 3 x ULN for deltakere med Gilbert syndrom, eller <= 3 x ULN hvis det skyldes underliggende lymfom).
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT)) <= 2,5 X institusjonell øvre normalgrense.
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutaminisk pyruvic transaminase (SGPT)) <= 2,5 X institusjonell øvre normalgrense.
• Kreatininclearance >= 50 ml/min (ved Cockcroft-Gault-formelen).
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) <= 1,5 x ULN.
• Protrombin (PT) eller (internasjonalt normalisert forhold (INR) <= 1,5 x ULN.
• Hos kvinner i fertil alder, negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før studiebehandling og enten avholdenhet eller bruk av svært effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for screening i minst 18 måneder etter forbehandling med obinutuzumab, 2 måneder etter siste dose glofitamab, 1 måned etter siste dose pirtobrutinib, 3 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt), avhengig av hva som er lengst. Kvinner i fertil alder bør ikke donere oocytter i 1 måned etter siste dose pirtobrutinib.
• For menn: avtale om å forbli avholdende eller bruke prevensjonstiltak og avtale om å avstå fra å donere sæd, med kvinnelige partnere i fertil alder eller gravide kvinnelige partnere, menn må forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter pre -behandling med obinutuzumab, 2 måneder etter siste dose glofitamab, 28 dager etter siste dose pirtobrutinib, 3 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt), avhengig av hva som er lengst.
• Villig og i stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i protokollen.
• Deltakere med tidligere behandlingsrelaterte bivirkninger (AE) må ha kommet seg til grad <= 1 med unntak av alopecia og grad 2 perifer nevropati.
• Deltakerne må kunne svelge orale medisiner.
• Deltakere med positivt hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) og negativt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) krever en negativ hepatitt B-polymerasekjedereaksjon (PCR)-evaluering før studiebehandlingen starter på syklus 1 dag 1. Pasienter med positivt anti-HBc-antistoff må motta profylaktisk antiviral behandling med lamivudin, tenofovir eller entecavir i løpet av behandlingen og i minst 6 måneder etter avsluttet studiebehandling. Hepatitt B PCR bør gjentas som klinisk indisert.
• Personer med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For personer med HCV-infeksjon som for tiden er i behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.

Ekskluderingskriterier:

• Gravid, eller intensjon om å bli gravid under studien eller innen 6 måneder etter behandling med obinutuzumab eller 2 måneder etter siste dose glofitamab, avhengig av hva som er lengst; og 1 måned etter siste dose pirtobrutinib.
• Deltakerne bør unngå brystmating inntil minst 1 uke etter seponering av pirtobrutinib.

• Har mottatt følgende behandlinger/prosedyrer før studiestart:

  • Deltakere som opplevde en større blødningshendelse eller grad ≥ 3 arytmi ved tidligere behandling med en BTK-hemmer. MERK: Større blødninger er definert som blødninger med ett eller flere av følgende egenskaper: potensielt livstruende blødning med tegn eller symptomer på hemodynamisk kompromittering; blødning assosiert med en reduksjon i hemoglobinnivået på minst 2g per desiliter; eller blødning i et kritisk område eller organ (f.eks. retroperitoneal, intraartikulær, perikardiell, epidural eller intrakraniell blødning eller intramuskulær blødning med kompartmentsyndrom)

  • Deltakere som avbrøt en kovalent BTK-hemmer på grunn av sykdomsprogresjon eller tilbakefall. MERK: Deltakere som avbrøt kovalent BTK-hemmerbehandling på grunn av intoleranse vil ikke bli ekskludert. Kovalent BTK-hemmerintoleranse er definert som:

    • Enhver ikke-hematologisk toksisitet av grad 3 eller høyere, bortsett fra en større blødningshendelse eller arytmi av grad >= 3 som er eksklusjonskriterier
    • Enhver ikke-hematologisk toksisitet av grad 1 eller høyere som varte lenger enn 7 dager eller gjentok seg
    • Enhver grad 4 hematologisk toksisitet
    • Nøytropen feber
    • Seponering på grunn av legemiddelinteraksjon/forventet toksisitet med oppløsning av tidligere kovalente BTK-hemmerrelaterte toksisiteter
  • Alle CD20/CD3-rettede bispesifikke antistoffer for behandling av lymfom
  • Allogen stamcelletransplantasjon (SCT) innen 6 måneder eller ved aktiv immunsuppresjon eller aktiv graft versus host disease (GVHD)
  • Solid organtransplantasjon

• Har mottatt følgende behandlinger/prosedyrer før studiestart, enten det er undersøkende eller godkjent, innen de respektive tidsperioder før oppstart av studiebehandling:

  • Strålebehandling innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Merk: Hvis deltakerne har mottatt strålebehandling innen 4 uker før første studiebehandlingsadministrasjon, må deltakerne ha minst én målbar lesjon utenfor strålefeltet
  • Autolog SCT innen 90 dager før første studiebehandling
  • Chimeric antigen receptor (CAR) T-cellebehandling innen 60 dager før første studiebehandling eller hvis pågående toksisitet ≥ grad 2
  • Bruk av monoklonale antistoffer eller antistoff-legemiddelkonjugater innen 4 uker før første studiebehandling
  • Bruk av radioimmunokonjugater innen 12 uker før første studiebehandling
  • Systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) innen 2 uker eller fem halveringstider (den som er kortest) før første dose av studiebehandlingen. Merk: Systemisk kortikosteroidbehandling. 10 mg/dag prednison eller tilsvarende og inhalerte kortikosteroider er tillatt. Administrering av akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. enkeltdose deksametason mot kvalme eller B-symptomer) er tillatt. Bruk av mineralokortikoider for behandling av ortostatisk hypotensjon og kortikosteroider for behandling av binyrebarksvikt er tillatt
  • Levende, svekket vaksine innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen, eller hos hvem det forventes at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig i løpet av studieperioden eller innen 5 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen
• Bevis på aktivt sentralnervesystem (CNS) lymfom eller leptomeningeal infiltrasjon
• Nåværende eller historie med CNS-sykdom, slik som hjerneslag, epilepsi, CNS-vaskulitt eller nevrodegenerativ sykdom. Merk: Pasienter med hjerneslag i anamnesen som ikke har opplevd hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall i løpet av de siste 2 årene og ikke har gjenværende nevrologiske mangler, som vurdert av utrederen, er tillatt
• Aktiv andre malignitet med mindre pasienten er i remisjon og har forventet levealder > 2 år.
• Større kirurgisk prosedyre (under generell anestesi) innen 30 dager etter dag 1 etter protokollbehandling. Merk: Hvis en pasient gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra eventuell toksisitet og/eller komplikasjoner fra intervensjonen før den første dosen av studiemedikamentet
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på humanisert eller murin monoklonalt antistoffbehandling (eller rekombinante antistoffrelaterte fusjonsproteiner).
• Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myokarditt, pneumonitt, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners syndrom, Sjogrenillas syndrom, Sjogrenillas syndrom. , multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt Merk: Deltakere med en historie med autoimmun-relatert hypotyreose på en stabil dose av thyreoideaerstatningshormon, deltakere med en historie med sykdomsrelatert immun trombocytopenisk purpura eller autoimmun hemolytisk anemi, og deltakere med en historie med type I diabetes mellitus som er godt kontrollert (definert som screening av glykosylert hemoglobin (hemoglobin A1c) ≤ 8 % og ingen urin ketoacidose) kan være kvalifisert for denne studien. Etterforskere bør konsultere sponsor-etterforskeren.
• Betydelig eller omfattende historie med kardiovaskulær sykdom som New York Heart Association klasse III eller IV eller objektiv klasse C eller D hjertesykdom, hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, ustabil arytmi eller ustabil angina eller akutt koronarsyndrom innen de siste 2 månedene før til start av studiebehandling (syklus 1 dag 1 (C1D1)), ukontrollerte eller symptomatiske arytmier og/eller dokumentert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) med en hvilken som helst metode på ≤ 40 % i de 12 månedene før start av studiebehandlingen (C1D1 )
• Forlengelse av QTc for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias formel (QTcF) > 470 msek. Merk: Korreksjon av QTc for underliggende grenblokk er tillatt.
• Betydelig lungesykdom som forventes å forstyrre behandlingen.
• Anamnese med bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
• Kjent aktiv infeksjon (inkludert alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)), eller reaktivering av en latent infeksjon, enten bakteriell, viral (inkludert, men ikke begrenset til, Epstein-Barr-virus (EBV), cytomegalovirus (CMV) ), hepatitt B og hepatitt C), sopp-, mykobakteriell, parasittisk eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i neglesenger) ved studieregistrering, eller enhver større infeksjonsepisode som krever behandling med IV-antibiotika eller sykehusinnleggelse innen 4 uker (relatert til fullføring av antibiotikakuren) før første studiebehandling.
• Deltakere som trenger terapeutisk antikoagulasjon med warfarin eller en annen vitamin K-antagonist.
• Kjent eller mistenkt historie med hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH).
• Deltakere som har testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) er ekskludert på grunn av risiko for opportunistiske infeksjoner med både HIV- og BTK-hemmere. For pasienter med ukjent HIV-status vil HIV-testing bli utført ved screening og resultatet må være negativt for påmelding.
• Deltakere med en historie med blødende diatese.
• Klinisk signifikant aktivt malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som sannsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorpsjon av studiemedikamentet.
• En kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i pirtobrutinib eller overfor noen av de tiltenkte studiemedisinene.
• Deltakere som trenger pågående behandling med sterke Cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A) hemmere eller induktorer vil bli ekskludert. For pasienter som er i stand til å avbryte behandlingen med en sterk CYP3A-modulator, kreves en utvaskingsperiode på minst 5 halveringstider før studiebehandlingen starter.