Glofitamab med Pirtobrutinib til recidiverende eller refraktært kappecellelymfom

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.
• Hav en forventet levetid (efter efterforskerens mening) på mindst 12 uger.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus < 2 (Karnofsky > 60%).
• Anamnese med tidligere behandlet MCL, der opfylder følgende kriterier: Tilbagefald efter eller har ikke reageret på mindst én tidligere linje af systemisk terapi, inklusive anti-CD20 monoklonalt antistof og alkylatorholdig kemoterapi.
• Mindst én todimensionelt målbar nodal læsion (> 1,5 cm i sin største dimension ved PET/CT-scanning), eller mindst én todimensionelt målbar ekstranodal læsion (> 1,0 cm i sin største dimension ved PET/CT-scanning) og FDG -ivrig.
• Tilgængelighed af vævsrester fra progressionstidspunktet til patologibekræftelse og korrelative undersøgelser. Bemærk: Formalinfikserede paraffinindlejrede blokke foretrækkes. Hvis blokke ikke er tilgængelige, er 12-15 objektglas indeholdende ufarvede, serielle snit acceptable.
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (uafhængig af transfusioner og inden for 7 dage før screeningsvurdering).
• Absolut neutrofiltal >= 1,0 x 10^9/L (uafhængig af vækstfaktorstøtte og inden for 7 dage før screeningsvurdering).
• Blodplader ≥ 75 x 10^9/L eller >= 50 x 10^9/L, hvis det skyldes knoglemarvspåvirkning (uafhængig af transfusioner og inden for 7 dage før screeningsvurdering).
• Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (eller ≤ 3 x ULN for deltagere med Gilbert syndrom, eller <= 3 x ULN, hvis det skyldes underliggende lymfom).
• Aspartataminotransferase (AST)(serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)) <= 2,5 X institutionel øvre normalgrænse.
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutaminsyre pyrodruevi transaminase (SGPT)) <= 2,5 X institutionel øvre normalgrænse.
• Kreatininclearance >= 50 ml/min (ved Cockcroft-Gault-formel).
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) eller partiel tromboplastintid (PTT) <= 1,5 x ULN.
• Prothrombin (PT) eller (international normaliseret ratio (INR) <= 1,5 x ULN.
• Hos kvinder i den fødedygtige alder, negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før studiebehandling og enten abstinens eller brug af højeffektive præventionsmetoder fra screeningstidspunktet i mindst 18 måneder efter forbehandling med obinutuzumab, 2 måneder efter den sidste dosis glofitamab, 1 måned efter sidste dosis af pirtobrutinib, 3 måneder efter den sidste dosis af tocilizumab (hvis relevant), alt efter hvad der er længst. Kvinder i den fødedygtige alder bør ikke donere oocytter i 1 måned efter sidste dosis pirtobrutinib.
• For mænd: aftale om at forblive afholdende eller bruge prævention og aftale om at afstå fra at donere sæd, med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere, mænd skal forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter pre -behandling med obinutuzumab, 2 måneder efter den sidste dosis af glofitamab, 28 dage efter sidste dosis af pirtobrutinib, 3 måneder efter den sidste dosis af tocilizumab (hvis relevant), alt efter hvad der er længst.
• Villig og i stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i protokollen.
• Deltagere med tidligere behandlingsrelaterede bivirkninger (AE'er) skal være kommet sig til grad <= 1 med undtagelse af alopeci og grad 2 perifer neuropati.
• Deltagerne skal kunne sluge oral medicin.
• Deltagere med positivt hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) og negativt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) kræver en negativ hepatitis B-polymerasekædereaktion (PCR)-evaluering, før undersøgelsesbehandling påbegyndes på cyklus 1 dag 1. Patienter med positivt anti-HBc-antistof skal modtage profylaktisk antiviral behandling med lamivudin, tenofovir eller entecavir under behandlingens varighed og i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen. Hepatitis B PCR bør gentages som klinisk indiceret.
• Personer med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For personer med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.

Ekskluderingskriterier:

• Gravid eller intention om at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter behandling med obinutuzumab eller 2 måneder efter den sidste dosis af glofitamab, alt efter hvad der er længst; og 1 måned efter den sidste dosis pirtobrutinib.
• Deltagerne bør undgå at amme indtil mindst 1 uge efter seponering af pirtobrutinib.

• Har modtaget følgende behandlinger/procedurer før studiestart:

  • Deltagere, der oplevede en større blødningshændelse eller grad ≥ 3 arytmi ved tidligere behandling med en BTK-hæmmer. BEMÆRK: Større blødninger er defineret som blødninger med et eller flere af følgende træk: potentielt livstruende blødning med tegn eller symptomer på hæmodynamisk kompromittering; blødning forbundet med et fald i hæmoglobinniveauet på mindst 2g pr. deciliter; eller blødning i et kritisk område eller organ (f.eks. retroperitoneal, intraartikulær, perikardiel, epidural eller intrakraniel blødning eller intramuskulær blødning med kompartmentsyndrom)

  • Deltagere, der ophørte med en kovalent BTK-hæmmer på grund af sygdomsprogression eller tilbagefald. BEMÆRK: Deltagere, der ophørte med kovalent BTK-hæmmerbehandling på grund af intolerance, vil ikke blive udelukket. Kovalent BTK-hæmmerintolerance er defineret som:

    • Enhver grad 3 eller højere ikke-hæmatologisk toksicitet, undtagen en større blødningshændelse eller grad >= 3 arytmi, som er eksklusionskriterier
    • Enhver grad 1 eller højere ikke-hæmatologisk toksicitet, der varede længere end 7 dage eller gentog sig
    • Enhver grad 4 hæmatologisk toksicitet
    • Neutropen feber
    • Seponering på grund af lægemiddelinteraktion/forventet toksicitet med opløsning af tidligere kovalente BTK-hæmmer-relaterede toksiciteter
  • Alle CD20/CD3-rettede bispecifikke antistoffer til behandling af lymfom
  • Allogen stamcelletransplantation (SCT) inden for 6 måneder eller ved aktiv immunsuppression eller aktiv graft versus host sygdom (GVHD)
  • Solid organtransplantation

• Har modtaget følgende behandlinger/procedurer inden studiestart, uanset om det er forsøgsmæssigt eller godkendt, inden for de respektive tidsperioder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

  • Strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Hvis deltagerne har modtaget strålebehandling inden for 4 uger før den første undersøgelsesbehandlingsadministration, skal deltagerne have mindst én målbar læsion uden for strålefeltet
  • Autolog SCT inden for 90 dage før første undersøgelsesbehandling
  • Kimærisk antigenreceptor (CAR) T-cellebehandling inden for 60 dage før første undersøgelsesbehandling eller hvis vedvarende toksicitet ≥ grad 2
  • Brug af monoklonale antistoffer eller antistof-lægemiddelkonjugater inden for 4 uger før første undersøgelsesbehandling
  • Brug af radioimmunokonjugater inden for 12 uger før første undersøgelsesbehandling
  • Systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) inden for 2 uger eller fem halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Systemisk kortikosteroidbehandling. 10 mg/dag prednison eller tilsvarende og inhalerede kortikosteroider er tilladt. Administration af akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en enkelt dosis dexamethason mod kvalme eller B-symptomer) er tilladt. Anvendelse af mineralokortikoider til behandling af ortostatisk hypotension og kortikosteroider til behandling af binyrebarkinsufficiens er tilladt
  • Levende, svækket vaccine inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling, eller hos hvem det forventes, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet i undersøgelsesperioden eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling
• Bevis på aktivt centralnervesystem (CNS) lymfom eller leptomeningeal infiltration
• Aktuel eller historie med CNS-sygdom, såsom slagtilfælde, epilepsi, CNS-vaskulitis eller neurodegenerativ sygdom. Bemærk: Patienter med en anamnese med slagtilfælde, som ikke har oplevet et slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de sidste 2 år, og som ikke har nogen resterende neurologiske mangler, som vurderet af investigator, er tilladt
• Aktiv anden malignitet, medmindre patienten er i remission og har en forventet levetid > 2 år.
• Større kirurgisk indgreb (under generel anæstesi) inden for 30 dage efter dag 1 efter protokolbehandling. Bemærk: Hvis en patient fik foretaget en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over enhver toksicitet og/eller komplikationer fra interventionen før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humaniseret eller murin monoklonalt antistofterapi (eller rekombinante antistof-relaterede fusionsproteiner).
• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners syndrom, granulomatre syndrom, Barjogren'insyndrom , multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis Bemærk: Deltagere med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon, deltagere med en historie med sygdomsrelateret immun trombocytopenisk purpura eller autoimmun hæmolytisk anæmi og deltagere med en historie med type I-diabetes mellitus, som er velkontrolleret (defineret som screening af glykosyleret hæmoglobin (hæmoglobin A1c) ≤ 8 % og ingen urinketoacidose) kan være berettiget til denne undersøgelse. Efterforskere bør konsultere sponsor-etterforskeren.
• Signifikant eller omfattende anamnese med kardiovaskulær sygdom såsom New York Heart Association klasse III eller IV eller objektiv klasse C eller D hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de foregående 6 måneder, ustabil arytmi eller ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for de seneste 2 måneder før til start af undersøgelsesbehandling (cyklus 1 dag 1 (C1D1)), ukontrollerede eller symptomatiske arytmier og/eller dokumenteret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved en hvilken som helst metode på ≤ 40 % i de 12 måneder forud for start af undersøgelsesbehandlingen (C1D1 )
• Forlængelse af QTc for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericia's Formula (QTcF) > 470 msek. Bemærk: Korrektion af QTc for underliggende bundtgrenblok er tilladt.
• Betydelig lungesygdom, der forventes at interferere med behandlingen.
• Anamnese med bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
• Kendt aktiv infektion (herunder alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)), eller reaktivering af en latent infektion, hvad enten det er bakteriel, viral (herunder, men ikke begrænset til, Epstein-Barr-virus (EBV), cytomegalovirus (CMV) ), hepatitis B og hepatitis C), svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) ved tilmelding til undersøgelsen eller enhver større infektionsepisode, der kræver behandling med IV-antibiotika eller hospitalsindlæggelse inden for 4 uger (i forbindelse med afslutning af antibiotikaforløbet) før administration af første undersøgelsesbehandling.
• Deltagere, der har behov for terapeutisk antikoagulering med warfarin eller en anden vitamin K-antagonist.
• Kendt eller mistænkt historie med hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH).
• Deltagere, der er testet positive for humant immundefektvirus (HIV), er udelukket på grund af risiko for opportunistiske infektioner med både HIV- og BTK-hæmmere. For patienter med ukendt HIV-status vil HIV-testning blive udført ved screening, og resultatet skal være negativt for tilmelding.
• Deltagere med en historie med blødende diatese.
• Klinisk signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der sandsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorption af undersøgelseslægemidlet.
• En kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i pirtobrutinib eller over for en hvilken som helst af de tilsigtede undersøgelsesmedicin.
• Deltagere, der har behov for igangværende behandling med stærke Cytochrom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A) hæmmere eller inducere vil blive udelukket. For patienter, der er i stand til at afbryde behandlingen med en stærk CYP3A-modulator, er en udvaskningsperiode på mindst 5 halveringstider påkrævet, før undersøgelsesbehandlingen påbegyndes.