Glofitamab 联合 Pirtobrutinib 治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤

纳入标准：

• 签署知情同意书时年龄≥18岁。
• 预期寿命（研究者认为）至少为 12 周。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 < 2（卡诺夫斯基 > 60%）。
• 既往治疗过的 MCL 病史符合以下标准： 在至少一种先前的全身治疗（包括抗 CD20 单克隆抗体和含烷化剂的化疗）后复发或没有反应。
• 至少一处二维可测量结节病灶（PET/CT 扫描最大尺寸 > 1.5 cm），或至少一处二维可测量结外病灶（PET/CT 扫描最大尺寸 > 1.0 cm）和 FDG -狂热。
• 进展时剩余的组织可用于病理学确认和相关研究。 注：优选福尔马林固定石蜡包埋块。 如果没有可用的块，则可以接受包含未染色的连续切片的 12-15 个载玻片。
• 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（与输血无关且在筛查评估前 7 天内）。
• 绝对中性粒细胞计数 >= 1.0 x 10^9/L（独立于生长因子支持，且在筛选评估前 7 天内）。
• 如果由于骨髓受累，血小板≥ 75 x 10^9/L 或>= 50 x 10^9/L（与输血无关，且在筛查评估前 7 天内）。
• 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)（对于吉尔伯特综合征患者，≤ 3 x ULN；如果由于潜在淋巴瘤，则 <= 3 x ULN）。
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷草酰乙酸转氨酶 (SGOT)）<= 2.5 X 机构正常上限。
• 丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷丙转氨酶 (SGPT)）<= 2.5 X 机构正常上限。
• 肌酐清除率 >= 50 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式）。
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 或部分凝血活酶时间 (PTT) <= 1.5 x ULN。
• 凝血酶原 (PT) 或（国际标准化比值 (INR) <= 1.5 x ULN。
• 对于有生育能力的女性，在研究治疗前 7 天内血清妊娠检测呈阴性，并且从筛选之日起在 obinutuzumab 预治疗后至少 18 个月内、最终剂量后 2 个月内禁欲或使用高效避孕方法格洛菲他玛最后一次服用吡托布替尼后 1 个月，最后一次托珠单抗服用后 3 个月（如果适用），以较长者为准。 有生育能力的女性在最后一次服用吡托布替尼后 1 个月内不应捐献卵母细胞。
• 对于男性：同意保持禁欲或采取避孕措施，并同意不捐献精子，与有生育能力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性必须在治疗期间和治疗后至少 3 个月内保持禁欲或使用安全套-用obinutuzumab治疗，最后一次格洛菲他单抗给药后2个月，最后一次吡托布替尼给药后28天，最后一次托珠单抗给药后3个月（如果适用），以较长者为准。
• 愿意并有能力签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和方案中列出的要求和限制。
• 既往患有治疗相关不良事件 (AE) 的参与者必须已恢复到 <= 1 级（脱发和 2 级周围神经病变除外）。
• 参与者必须能够吞咽口服药物。
• 乙型肝炎核心抗体 (抗 HBc) 呈阳性且乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 呈阴性的参与者需要在第 1 周期第 1 天开始研究治疗之前进行乙型肝炎聚合酶链反应 (PCR) 评估阴性。 抗 HBc 抗体阳性的患者需要在治疗期间以及研究治疗结束后至少 6 个月内接受拉米夫定、替诺福韦或恩替卡韦的预防性抗病毒治疗。 应根据临床指示重复进行乙型肝炎 PCR。
• 有丙型肝​​炎病毒 (HCV) 感染史的个人必须已接受治疗并治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染者，如果 HCV 病毒载量未检测到，则符合资格。

排除标准：

• 怀孕，或在研究期间或用 obinutuzumab 治疗后 6 个月内或在最后一次服用 glofitamab 后 2 个月内（​​以较长者为准）怀孕或打算怀孕；以及最后一次服用 pirtobrutinib 后 1 个月。
• 参与者应避免胸部喂养，直到停用 pirtobrutinib 后至少 1 周。

• 在进入研究之前已接受过以下治疗/程序：

  • 先前使用 BTK 抑制剂治疗时经历过严重出血事件或 ≥ 3 级心律失常的参与者。 注：大出血被定义为具有以下一种或多种特征的出血：可能危及生命的出血，并伴有血流动力学损害的体征或症状；与血红蛋白水平至少降低 2 克/分升相关的出血；或关键区域或器官出血（例如，腹膜后、关节内、心包、硬膜外或颅内出血或伴有骨筋膜室综合征的肌内出血）

  • 由于疾病进展或复发而停用共价 BTK 抑制剂的参与者。 注：因不耐受而停止共价 BTK 抑制剂治疗的参与者不会被排除在外。 共价 BTK 抑制剂不耐受定义为：

    • 任何 3 级或以上的非血液学毒性，但排除标准中的大出血事件或≥3 级心律失常除外
    • 任何持续超过 7 天或复发的 1 级或以上非血液毒性
    • 任何 4 级血液学毒性
    • 中性粒细胞减少性发热
    • 由于药物相互作用/预期毒性而停药，并解决了先前与共价 BTK 抑制剂相关的毒性
  • 任何用于治疗淋巴瘤的 CD20/CD3 定向双特异性抗体
  • 6 个月内或接受主动免疫抑制或主动移植物抗宿主病 (GVHD) 期间进行同种异体干细胞移植 (SCT)
  • 实体器官移植

• 在开始研究治疗之前的相应时间段内，在进入研究之前已接受过以下治疗/程序，无论是研究中的还是批准的：

  • 第一剂研究治疗前 2 周内进行放射治疗。 注意：如果参与者在第一次研究治疗前 4 周内接受过放射治疗，则参与者必须在放射野之外至少有一个可测量的病变
  • 首次研究治疗前 90 天内进行自体 SCT
  • 首次研究治疗前 60 天内或持续毒性≥ 2 级时进行嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗
  • 首次研究治疗前 4 周内使用单克隆抗体或抗体药物偶联物
  • 首次研究治疗前 12 周内使用放射免疫缀合物
  • 在研究治疗首次给药前 2 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫抑制药物（包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物）。 注意：全身皮质类固醇治疗。 允许使用 10 毫克/天泼尼松或等效药物以及吸入皮质类固醇。 允许给予急性、低剂量、全身性免疫抑制剂（例如，单剂量地塞米松治疗恶心或 B 症状）。 允许使用盐皮质激素治疗直立性低血压，使用皮质类固醇治疗肾上腺皮质功能不全
  • 在首次服用研究治疗药物之前 4 周内接种减毒活疫苗，或者预计在研究期间或最后一次研究治疗剂量后 5 个月内需要这种减毒活疫苗
• 活动性中枢神经系统 (CNS) 淋巴瘤或软脑膜浸润的证据
• 目前或有中枢神经系统疾病史，例如中风、癫痫、中枢神经系统血管炎或神经退行性疾病。 注：有卒中病史、过去 2 年内未经历过卒中或短暂性脑缺血发作且经研究者判断无残留神经功能缺损的患者可以入组
• 活动性第二恶性肿瘤，除非患者处于缓解期并且预期寿命 > 2 年。
• 方案治疗第一天后 30 天内进行重大外科手术（全身麻醉）。 注意：如果患者接受了大手术，他们必须在第一剂研究药物之前从干预引起的任何毒性和/或并发症中充分恢复
• 对人源化或鼠单克隆抗体治疗（或重组抗体相关融合蛋白）有严重过敏或过敏反应史。
• 自身免疫性疾病史，包括但不限于心肌炎、肺炎、重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎 注意：有服用稳定剂量甲状腺替代激素后出现自身免疫相关甲状腺功能减退病史的参与者、有疾病相关免疫性血小板减少性紫癜或自身免疫性溶血性贫血病史的参与者，以及有以下病史的参与者：控制良好的 I 型糖尿病（定义为筛查糖化血红蛋白（血红蛋白 A1c）≤ 8% 并且无尿酮症酸中毒）可能有资格参加本研究。 研究者应咨询申办者研究者。
• 有明显或广泛的心血管疾病史，例如纽约心脏协会 III 级或 IV 级或客观 C 级或 D 级心脏病、过去 6 个月内的心肌梗塞、不稳定心律失常、或过去 2 个月内不稳定心绞痛或急性冠状动脉综合征开始研究治疗（周期 1 第 1 天 (C1D1)）之前，在开始研究治疗之前 12 个月内，出现不受控制或有症状的心律失常，和/或通过任何方法记录的左心室射血分数 (LVEF) ≤ 40%（C1D1 ）
• 使用弗里德里西亚公式 (QTcF) 延长心率 QTc > 470 毫秒。 注意：允许对基础束支传导阻滞的 QTc 进行校正。
• 预计会干扰治疗的严重肺部疾病。
• 已确诊的进行性多灶性白质脑病 (PML) 病史。
• 已知的活动性感染（包括严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2)），或潜伏感染重新激活，无论是细菌性感染、病毒性感染（包括但不限于 Epstein-Barr 病毒 (EBV)、巨细胞病毒 (CMV) ）、乙型肝炎和丙型肝炎）、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染），或在 4 周内需要静脉注射抗生素治疗或住院治疗的任何重大感染发作（与在首次研究治疗给药之前完成抗生素疗程）。
• 需要使用华法林或其他维生素 K 拮抗剂进行抗凝治疗的参与者。
• 已知或怀疑有噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 (HLH) 病史。
• 由于存在 HIV 和 BTK 抑制剂机会性感染的风险，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性的参与者被排除在外。 对于艾滋病毒状况未知的患者，将在筛查时进行艾滋病毒检测，结果必须为阴性才能入组。
• 有出血素质史的参与者。
• 临床上显着的活动性吸收不良综合征或其他可能影响研究药物胃肠道（GI）吸收的病症。
• 已知对吡托布替尼的任何赋形剂或任何预期研究药物过敏。
• 需要持续使用强效细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A (CYP3A) 抑制剂或诱导剂治疗的参与者将被排除。 对于能够停止强效 CYP3A 调节剂治疗的患者，在开始研究治疗之前需要至少 5 个半衰期的清除期。