Глофитамаб с пиртобрутинибом при рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфоме

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия.
• Иметь продолжительность жизни (по мнению исследователя) не менее 12 недель.
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) <2 (Карновский> 60%).
• В анамнезе ранее лечившийся MCL соответствует следующим критериям: Рецидив после или отсутствие ответа по крайней мере на одну предыдущую линию системной терапии, включая моноклональные антитела против CD20 и химиотерапию, содержащую алкилатор.
• По крайней мере, одно узловое поражение, измеряемое в двух измерениях (> 1,5 см в наибольшем измерении с помощью ПЭТ/КТ) или хотя бы одно экстранодальное поражение, измеряемое в двух измерениях (> 1,0 см в наибольшем измерении с помощью ПЭТ/КТ) и ФДГ - жадный.
• Наличие остатков ткани с момента прогрессирования для подтверждения патологии и корреляционных исследований. Примечание. Предпочтительны блоки, фиксированные формалином и залитые парафином. Если блоков нет, допускается 12–15 слайдов, содержащих неокрашенные серийные срезы.
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл (независимо от переливания крови и в течение 7 дней до скринингового обследования).
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,0 x 10^9/л (независимо от поддержки факторами роста и в течение 7 дней до скрининговой оценки).
• Тромбоциты ≥ 75 x 10^9/л или >= 50 x 10^9/л, если это связано с поражением костного мозга (независимо от переливания крови и в течение 7 дней до скринингового обследования).
• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (или ≤ 3 x ВГН для участников с синдромом Жильбера или <= 3 x ВГН, если из-за лимфомы).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) <= 2,5 X институциональный верхний предел нормы.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT)) <= 2,5 X институциональный верхний предел нормы.
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) <= 1,5 x ВГН.
• Протромбин (ПВ) или (международное нормализованное отношение (МНО) <= 1,5 x ВГН.
• У женщин детородного возраста отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до исследуемого лечения и либо воздержание, либо использование высокоэффективных методов контрацепции с момента скрининга в течение как минимум 18 месяцев после предварительного лечения обинутузумабом, через 2 месяца после приема последней дозы. глофитамаба, через 1 месяц после последней дозы пиртобрутиниба, через 3 месяца после последней дозы тоцилизумаба (если применимо), в зависимости от того, какой срок дольше. Женщинам детородного возраста не следует сдавать ооциты в течение 1 месяца после последней дозы пиртобрутиниба.
• Для мужчин: согласие воздерживаться от воздержания или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от сдачи спермы; с партнерами-женщинами детородного возраста или беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение как минимум 3 месяцев после - лечение обинутузумабом, через 2 месяца после последней дозы глофитамаба, через 28 дней после последней дозы пиртобрутиниба, через 3 месяца после последней дозы тоцилизумаба (если применимо), в зависимости от того, что дольше.
• Желание и способность дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и протоколе.
• Участники с предшествующими нежелательными явлениями (НЯ), связанными с лечением, должны были выздороветь до степени <= 1, за исключением алопеции и периферической нейропатии 2 степени.
• Участники должны иметь возможность глотать пероральные препараты.
• Участникам с положительными основными антителами к гепатиту B (анти-HBc) и отрицательными поверхностными антигенами гепатита B (HBsAg) необходимо провести отрицательную оценку полимеразной цепной реакции (ПЦР) гепатита B перед началом исследуемого лечения в первый день цикла 1. Пациенты с положительным результатом на анти-HBc-антитела должны получать профилактическую противовирусную терапию ламивудином, тенофовиром или энтекавиром на протяжении всего лечения и в течение как минимум 6 месяцев после окончания исследуемого лечения. ПЦР на гепатит В следует повторить по клиническим показаниям.
• Лица, перенесшие инфекцию вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе, должны пройти лечение и вылечиться. Лица с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие в программе, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.

Критерий исключения:

• Беременность или намерение забеременеть во время исследования или в течение 6 месяцев после лечения обинутузумабом или через 2 месяца после приема последней дозы глофитамаба, в зависимости от того, что дольше; и через 1 месяц после приема последней дозы пиртобрутиниба.
• Участникам следует избегать грудного вскармливания в течение как минимум 1 недели после прекращения приема пиртобрутиниба.

• Перед включением в исследование прошли следующие процедуры/процедуры:

  • Участники, у которых наблюдалось сильное кровотечение или аритмия ≥ 3 степени при предшествующем лечении ингибитором BTK. ПРИМЕЧАНИЕ. Сильное кровотечение определяется как кровотечение, имеющее один или несколько из следующих признаков: потенциально опасное для жизни кровотечение с признаками или симптомами нарушения гемодинамики; кровотечение, связанное со снижением уровня гемоглобина не менее 2 г на децилитр; или кровотечение в критической области или органе (например, забрюшинное, внутрисуставное, перикардиальное, эпидуральное или внутричерепное кровотечение или внутримышечное кровотечение с компартмент-синдромом)

  • Участники, прекратившие прием ковалентного ингибитора БТК из-за прогрессирования заболевания или рецидива. ПРИМЕЧАНИЕ. Участники, прекратившие терапию ковалентными ингибиторами БТК из-за непереносимости, не будут исключены. Непереносимость ковалентного ингибитора БТК определяется как:

    • Любая негематологическая токсичность 3-й степени или выше, за исключением сильного кровотечения или аритмии >= 3-й степени, которые являются критериями исключения.
    • Любая негематологическая токсичность 1 степени или выше, продолжавшаяся более 7 дней или рецидивирующая.
    • Любая гематологическая токсичность 4 степени.
    • Нейтропеническая лихорадка
    • Прекращение лечения из-за лекарственного взаимодействия/ожидаемой токсичности с разрешением предшествующей токсичности, связанной с ковалентным ингибитором BTK.
  • Любые CD20/CD3-направленные биспецифические антитела для лечения лимфомы.
  • Аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК) в течение 6 месяцев или при активной иммуносупрессии или активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
  • Трансплантация твердых органов

• Получили следующие методы лечения/процедуры до включения в исследование, независимо от того, являются ли они исследуемыми или одобрены, в течение соответствующих периодов времени до начала исследуемого лечения:

  • Лучевая терапия в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если участники получали лучевую терапию в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата, у участников должно быть хотя бы одно измеримое поражение за пределами поля облучения.
  • Аутологичная ТСК в течение 90 дней до первого исследуемого лечения.
  • Т-клеточная терапия химерным антигенным рецептором (CAR) в течение 60 дней до первого исследуемого лечения или при продолжающейся токсичности ≥ 2 степени
  • Использование моноклональных антител или конъюгатов антитело-лекарственное средство в течение 4 недель до первого исследуемого лечения.
  • Использование радиоиммуноконъюгатов в течение 12 недель до первого исследуемого лечения.
  • Системные иммунодепрессанты (включая, помимо прочего, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли) в течение 2 недель или пяти периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до приема первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Системное лечение кортикостероидами. Разрешены 10 мг/день преднизолона или его эквивалента и ингаляционные кортикостероиды. Разрешается прием острых системных иммунодепрессантов в низких дозах (например, однократная доза дексаметазона при тошноте или симптомах группы В). Разрешено применение минералокортикоидов для лечения ортостатической гипотензии и кортикостероидов для лечения надпочечниковой недостаточности.
  • Живая аттенуированная вакцина в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или для тех, кому ожидается, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется в течение периода исследования или в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата
• Признаки активной лимфомы центральной нервной системы (ЦНС) или лептоменингеальной инфильтрации.
• Заболевания ЦНС в настоящее время или в анамнезе, такие как инсульт, эпилепсия, васкулит ЦНС или нейродегенеративные заболевания. Примечание. К участию допускаются пациенты, перенесшие инсульт, не перенесшие инсульт или транзиторную ишемическую атаку в течение последних 2 лет и не имеющие остаточного неврологического дефицита по оценке исследователя.
• Активная вторая злокачественная опухоль, за исключением случаев, когда пациент находится в стадии ремиссии и имеет ожидаемую продолжительность жизни > 2 лет.
• Большая хирургическая процедура (под общей анестезией) в течение 30 дней с первого дня протокольной терапии. Примечание. Если пациенту была проведена серьезная операция, он должен адекватно восстановиться от любой токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Тяжелые аллергические или анафилактические реакции в анамнезе на терапию гуманизированными или мышиными моноклональными антителами (или слитыми белками, родственными рекомбинантным антителам).
• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, миокардит, пневмонит, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, сосудистый тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. , рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит. Примечание. Участники с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, участники с анамнезом связанной с заболеванием иммунной тромбоцитопенической пурпуры или аутоиммунной гемолитической анемии и участники с анамнезом В этом исследовании могут участвовать пациенты с сахарным диабетом I типа, которые хорошо контролируются (определяются как скрининговый уровень гликозилированного гемоглобина (гемоглобин A1c) ≤ 8% и отсутствие кетоацидоза мочи). Следователи должны проконсультироваться со спонсором-исследователем.
• Значительный или обширный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или объективного класса C или D, инфаркт миокарда в течение предыдущих 6 месяцев, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром в течение последних 2 месяцев до этого. до начала исследуемого лечения (цикл 1, день 1 (C1D1)), неконтролируемые или симптоматические аритмии и/или документированная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) любым методом с ≤ 40% в течение 12 месяцев до начала исследуемого лечения (C1D1) )
• Удлинение QTc для частоты сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) > 470 мс. Примечание. Допускается коррекция QTc для базовой блокады ножки пучка Гиса.
• Серьезное легочное заболевание, которое, как ожидается, будет мешать терапии.
• В анамнезе подтверждена прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
• Известная активная инфекция (включая коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2)) или реактивация латентной инфекции, будь то бактериальная, вирусная (включая, помимо прочего, вирус Эпштейна-Барра (EBV), цитомегаловирус (CMV) ), гепатит B и гепатит C), грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) при включении в исследование или любой серьезный эпизод инфекции, требующий внутривенного лечения антибиотиками или госпитализации в течение 4 недель (относительно завершение курса антибиотиков) до первого введения исследуемого препарата.
• Участники, которым требуется терапевтическая антикоагуляция варфарином или другим антагонистом витамина К.
• Известный или подозреваемый гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) в анамнезе.
• Участники с положительным результатом теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) исключены из-за риска оппортунистических инфекций при одновременном приеме ВИЧ и ингибиторов BTK. Для пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом тестирование на ВИЧ будет проводиться во время скрининга, и для включения в исследование результат должен быть отрицательным.
• Участники с историей геморрагического диатеза.
• Клинически значимый активный синдром мальабсорбции или другое состояние, которое может повлиять на всасывание исследуемого препарата в желудочно-кишечном тракте.
• Известная гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ пиртобрутиниба или к любому из предполагаемых исследуемых препаратов.
• Участники, которым требуется постоянная терапия сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A (CYP3A), будут исключены. Для пациентов, которые могут прекратить терапию сильным модулятором CYP3A, перед началом исследуемого лечения требуется период вымывания продолжительностью не менее 5 периодов полураспада.