膵胆管がんにおける胆汁ベースのバイオマーカーとしてのマイクロRNA (MIRABILE)
膵臓がんまたは胆道がんは、多くの患者が手術するには遅すぎるため、重大な診断となる可能性があります。 がん細胞は、がん遺伝子を調節するマイクロRNA（miRNA）と呼ばれる小さなメッセンジャー分子を放出することがわかっています。
この観察研究の目的は、膵臓がんおよび胆管がん患者の胆汁および血液サンプルからの miRNA の役割について学ぶことです。 回答することを目的とした主な質問は次のとおりです。
- これにより、内視鏡検査を受けている黄疸（皮膚が黄色くなる）を呈している患者を検出できますか?
- これでがんの種類を区別できるのでしょうか？ 参加者は診断前に血液と胆汁のサンプルが採取され、臨床経路が6か月間追跡調査されます。
調査の概要
詳細な説明
胆道狭窄には良性の場合と悪性の場合があります。 悪性胆管狭窄の主な病因には、胆管癌 (CCA) や膵管腺癌 (PDAC) などの原発腫瘍または局所的な広がりが含まれます。 原因不明の胆管狭窄の適切な診断については、依然として議論が続いています。 内視鏡的逆行性胆管膵管造影（ERCP）の適用は、胆管狭窄において不可欠なツールであると考えられています。 ERCP の利点は、胆管減圧を達成し、同時に組織学的または細胞学的分析のために経乳頭標本を採取できることです。 残念なことに、胆汁ブラシ細胞診および/または生検は、悪性腫瘍、特に PDAC の検出に鈍感であることがよくあります。 マイクロRNA (miRNA) は、がん遺伝子の制御に重要な、新たに認識された遺伝コードの小さな部分です。 組織および生体液中の miRNA の「シグネチャー」を使用して PDAC を検出および予測できることが以前に示されています。 胆汁は悪性病変に非常に近いため、PDAC および BTC の新規バイオマーカーの豊富な供給源となる可能性があります。
この前向き、非無作為化、観察的、単盲検研究では、主要評価項目として、候補胆汁 miRNA が ERCP を受けている患者の膵胆管疾患/狭窄の良性と悪性を区別できるかどうかを調査します。 仮説を生成するために、この研究にはトランスレーショナルリサーチの探索的エンドポイントもいくつかあります。 これは、胆汁miRNAを予測および予後バイオマーカーとして確立するために、PDACを呈する患者に焦点を当て、miRNAレベルを臨床病理学的因子および生存転帰と相関させる。 さらに、この研究は、PDAC における調節不全の胆汁 miRNA の分子機構と原因を解明することを目的としています。
要約すると、現時点では悪性胆管狭窄と良性胆管狭窄を区別する効果的な方法や、生物学的サブタイプと悪性度に基づいて術前にこれらの腫瘍を層別化する機能はありません。 提案された研究は、胆汁ベースの miRNA シグネチャーの測定を使用して、これらの腫瘍の診断の速度と精度を向上させることを目的としています。 重要なのは、胆汁 miRNA は簡単に抽出して分析でき、これらの分子は臨床現場で安定であることが示されています。 臨床的に有用な胆汁 miRNA バイオマーカーの開発は、患者に多大な利益をもたらすでしょう。
研究の種類
入学 (実際)
連絡先と場所
研究場所
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London、イギリス、W12 0HS
- Imperial College Healthcare NHS Trust
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 年齢 18 歳以上。
- 臨床上の理由により、ERCP（内視鏡的逆行性胆管膵管造影）を受ける予定。
- WHO パフォーマンス ステータス 0、1、または 2。
- 書面によるインフォームドコンセントを提供する意欲と精神力がある。
- 良性膵胆道疾患の疑いがある（例、膵臓胆管疾患） 慢性膵炎、原発性硬化性胆管炎、総胆管胆石（総胆管結石症）、オッディ括約筋機能不全）。または PDAC または BTC の疑いがある。
- 閉塞性黄疸および/または不定の胆管狭窄を伴う。
除外基準:
- 年齢<18歳。
- 肥満手術後のERCP、肝空腸吻合術またはBilroth IIを受けている患者。
- 妊娠。
- WHO パフォーマンス ステータス 3 または 4。
- インフォームド・コンセントに署名する意思がない、または署名することができない。
- 臨床上の理由により、内視鏡手術は予定されていません。
- 膵胆管疾患を示唆する臨床データや画像データはなく、内視鏡による介入や調査の必要性はありません。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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膵臓がん (PDAC)
PDAC の臨床診断は、少なくとも肝膵胆道外科医、肝膵胆道専門医、組織病理学者、放射線科医の少なくとも 1 名で構成される学際的なチーム会議の結果によって定義されました。
ERCP所見、超音波内視鏡所見、胆管ブラッシング細胞診、穿刺吸引細胞診は匿名化して記録した。
急性胆管症を伴わないX線画像上の膵腫瘤と、12か月以上の追跡調査後の臨床的またはX線写真的進行、または臨床的およびX線写真的に膵臓がんによる死亡と判定された死亡の組み合わせ。
外科的切除および生検標本については、標準的な組織形態学的基準に基づいて診断および病期分類が行われました。
分析の目的で、可能な場合には臨床病期分類よりも病理学的病期分類が使用されました。
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サンプルは Qiagen の QIAseq small RNA Library Prep キットを使用して small RNA シーケンス用に調製され、Agilent Bioanalyzer 2100 を使用して品質管理され、NextSeq 500 システム (Illumina、サンディエゴ、米国) でデフォルトのシングルエンド 75 塩基対プロトコルを使用してシーケンスされました。統合されたユニーク分子インデックス (UMI)。
検証は、標的特異的ステムループプライマーアッセイ (TaqMan) またはユニバーサル逆転写 (RT) および SYBR グリーン I アッセイによるロックド核酸 (LNA) 増強特異的プライマーを使用した定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応 (qRT-PCR) を使用して実施されました。検出
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胆管癌 (CCA)
CCA の臨床診断は、少なくとも肝膵胆道外科医、肝膵胆道専門医、組織病理学者、放射線科医の少なくとも 1 名からなる多分野のチーム会議の結果に基づいて、放射線学的基準によって定義されました。
ERCP所見、超音波内視鏡所見、胆管ブラッシング細胞診、穿刺吸引細胞診は匿名化して記録した。
これは、12 か月以上の追跡調査後の臨床的または X 線写真による進行、または臨床上および X 線写真的にがんによる死亡と判断された死亡にも基づいて決定されました。
外科的切除および生検標本については、標準的な組織形態学的基準に基づいて診断および病期分類が行われました。
分析の目的で、可能な場合には臨床病期分類よりも病理学的病期分類が使用されました。
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サンプルは Qiagen の QIAseq small RNA Library Prep キットを使用して small RNA シーケンス用に調製され、Agilent Bioanalyzer 2100 を使用して品質管理され、NextSeq 500 システム (Illumina、サンディエゴ、米国) でデフォルトのシングルエンド 75 塩基対プロトコルを使用してシーケンスされました。統合されたユニーク分子インデックス (UMI)。
検証は、標的特異的ステムループプライマーアッセイ (TaqMan) またはユニバーサル逆転写 (RT) および SYBR グリーン I アッセイによるロックド核酸 (LNA) 増強特異的プライマーを使用した定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応 (qRT-PCR) を使用して実施されました。検出
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良性
良性疾患の臨床診断は、ERCP での評価と、少なくともコンサルタント肝膵胆道外科医、コンサルタント肝膵胆道内科医、コンサルタント組織病理学者、コンサルタント放射線科医で構成される学際的なチーム会議の結果によって定義されました。
良性の病因を有する患者は、以前の乳管異常の文書化された解決または安定性のいずれかによる12か月以上の追跡調査後にさらなる進行がないか、または12か月時点の病院の電子記録に記録されているさらなる介入が行われていないことに基づいて臨床的に判定された。
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サンプルは Qiagen の QIAseq small RNA Library Prep キットを使用して small RNA シーケンス用に調製され、Agilent Bioanalyzer 2100 を使用して品質管理され、NextSeq 500 システム (Illumina、サンディエゴ、米国) でデフォルトのシングルエンド 75 塩基対プロトコルを使用してシーケンスされました。統合されたユニーク分子インデックス (UMI)。
検証は、標的特異的ステムループプライマーアッセイ (TaqMan) またはユニバーサル逆転写 (RT) および SYBR グリーン I アッセイによるロックド核酸 (LNA) 増強特異的プライマーを使用した定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応 (qRT-PCR) を使用して実施されました。検出
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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候補 miRNA の曲線下面積 (AUC) によって測定された診断値
時間枠：ERCP当日
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各 miRNA の発現値が計算され、GraphPad Prism を使用して候補に対して個別におよび組み合わせて多重ロジスティック回帰が実行されました。
データはバイナリ結果として準備され、すべての主効果がモデルに含まれています。
最適なカットオフは、最大ヨーデン指数での ROC 曲線から得られた閾値を使用して決定されました。
Youden の J 統計量 (Youden のインデックスとも呼ばれます) は、0 から 1 の範囲の単一の統計量であり、式 (特異性 + 感度 -1) によって決定されます。
複数の仮説がテストされた場合、適切な Benjamini-Hochberg (偽発見率) 補正が適用されて、調整された p 値が得られました。
<0.05 の p (調整) 値は統計的に有意であるとみなされました。
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ERCP当日
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Adam E Frampton, MB BS FRCS PhD、Imperial College London
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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