肺動脈性肺高血圧症におけるビタミンDの回復 (REVIDAH)

研究チームPI: Diego A. Rodríguez Chiaradía、共同PI: Francisco Perez-Vizcaino。 捜査官: ジョアン・A・バルベラ、イザベル・ブランコ・ヴィッチ、マヌエル・ロペス・メセゲル、アマヤ・マルティネス・メナカ、グレゴリオ・M・ペレス・ペニャーテ、ラケル・ロペス・レイエス、アルベルト・ガルシア・オルテガ、ホセ・アンドレス・テネス、レメディオス・オテロ。

理論的根拠: 少なくともヒトでは、ビタミン D 欠乏症と PAH との間に因果関係があることを裏付ける証拠はありません。 さらに、存在する場合、その因果関係は、ビタミン D が PAH を引き起こす/悪化させるか、PAH がビタミン D 欠乏症を誘発するかのどちらかの方向にある可能性があります。 ビタミンD不足がPHを悪化させることを示唆する、前臨床試験または小規模な非対照試験からのデータのみが入手可能である。 したがって、本明細書で我々が扱う PAH 患者に対する重要な臨床的疑問は、ビタミン D レベルの回復は PAH 患者の臨床的改善と良好な予後をもたらすのか?ということである。

したがって、私たちの仮説は、安定した PAH およびビタミン D 欠乏症の患者において、カルシフェジオール サプリメントでビタミン D 状態を回復させると、症状と予後が改善されるというものです。

主な目標。 ビタミンDサプリメント（カルシフェジオール0,266mg、最初の12週間は10日に1回、次の12週間は2週に1回）が、プラセボと比較して24週目に臨床的悪化を伴わずに臨床的改善を誘発するかどうかを分析する。

病気。 この研究は、PAHおよび重度のビタミンD欠乏症の患者を対象に実施される。患者は、PAHの標準治療を少なくとも6週間受けているにもかかわらず、2022年の欧州呼吸器学会/欧州心臓病学会のガイドラインによれば、1年死亡の中程度のリスクにさらされる。ランダム化の前。

臨床段階。 スペインで入手可能な市販のビタミン D 源 (ヒドロフェロール® 0,266 mg) の、罹患率と死亡率の複合評価項目によって測定される治療効果を分析する第 IV 相臨床試験。

参加センター。 これは、スペインの病院を拠点とする肺高血圧症センター 9 か所で実施される多施設共同研究です。

倫理と患者の同意。 各参加施設の治験審査委員会がプロトコールを承認し、研究は適正臨床実施ガイドラインおよびヘルシンキ宣言に従って実施されます。 すべての患者は書面によるインフォームドコンセントを提出します。

デザインを研究します。 多中心、ランダム化、プラセボ対照 (1:1 比率)、四重盲検、並行、アドオン、優位性試験。

実験薬と投与経路。 アクティブアームの患者には経口カルシフェジオール（25-OHビタミンD3）またはプラセボが投与されます。

用量: 1 つの Hydroferol® ソフト カプセル (0.266 mg) または 1 つのプラセボ カプセルを最初の 12 週間は 10 日ごとに 1 回、次の 12 週間は 2 週間ごとに 1 カプセル投与します。

アドオン。 ランダム化の際、患者はERS/ESCガイドラインに従ってPAH専用の薬剤を含む標準治療で治療され、少なくとも6週間安定していなければならない。 患者は実薬またはプラセボ治療を開始し、現在の PAH 治療を継続します。

研究対象者: PAH および重度のビタミン D 欠乏症と診断された 18 歳から 75 歳までの性別および年齢の患者。

患者募集。 過去に PAH と診断され、6 週間安定している患者で、参加病院の PH 患者外来に定期的に通院している患者が募集されます。

PAHの診断。 2022 年欧州心臓病学会/欧州呼吸器学会ガイドラインに従った PAH 診断は、認定された PH 参照ユニットで実施されている必要があります。 したがって、患者は、右心カテーテル法で測定した血行力学的パラメーターが、mPAP > 20 mmHg、肺動脈楔入圧 (PAWP) ≤ 15 mmHg、および肺血管抵抗 (PVR) > 2 WU) である前毛細管 PH を呈していなければならない。慢性血栓塞栓性PHや肺疾患に関連するPHなど、前毛細管性PHの原因。

重度のビタミン D 欠乏症の定義。 ビタミン D の状態を示す最良のバイオマーカーは、ヒドロキシル化型ビタミン D、25(OH)-ビタミン D またはカルシフェジオールとしても知られる 25(OH)-コレカルシフェロールの血清または血漿レベルです。 ビタミンD欠乏症の最適なレベルや、不足または欠乏症を表すレベルについては普遍的なコンセンサスはありませんが、ほとんどの学会や規制当局は、ビタミンD欠乏症を血清または血漿中の25(OH)-ビタミンDレベルが20ng/ml未満であると定義しています。 これによると、スペインのコホートにおける PAH 患者の 95% がビタミン D 欠乏症を示しました。 ただし、最低値の患者は予後不良を示し、欠損の重症度に応じて重要な違いがあることが示唆されました。 したがって、最も重度の欠乏症を持つ患者は、最大の利益を得られると期待されます。 重度の欠乏症について広く受け入れられている定義はありません。 ここでは、重度のビタミン D 欠乏症を、血清 25(OH)-ビタミン D レベルが 12 ng/ml 以下であると定義します。 この定義とスペインの PAH コホートのデータによれば、資格のある PAH 患者の約 75% がこのカテゴリーに当てはまると予想されます。 この任意のカットオフ値は、最大の利益が期待される患者の大部分を採用することを目的としています。 したがって、限界利益が得られる可能性がある 12 ～ 20 ng/ml の値を持つ患者は除外されます。

ランダム化。 患者は、プラセボ (対照群) またはヒドロフェロール (実薬群) に 1:1 で無作為に割り当てられます。 ランダム化リストは、Windows 用の SAS 9 ソフトウェアを使用して生成されます。 ランダム化リストは REDCap プログラムにインポートされるため、研究者はよりユーザーフレンドリーなインターフェイスを使用して候補被験者をランダム化できます。 選択基準を満たす被験者は、治療グループ内でバランスのとれたランダム化を達成するために、治療グループ間でランダム化されます。 治療の割り当ては一元化されるため、順序は隠蔽されます。

目隠しとマスキング。 プラセボカプセルは実薬のカプセルと同一です。 各患者のカプセルのバッチは成文化され、コードは製造会社によって SCReN プラットフォームに提供され、SCReN プラットフォームは患者や研究者、地元の薬局が盲目になることがないようにカプセルを保管します。

研究の主な変数。 以下の変数のベースライン値と 6 か月値が比較され、複合エンドポイントまたは二次目標として使用されます: a) 6MWD、b) 血清プロ BNP、c) 機能クラス (WHO/NYAS)、d) 非侵襲性リスクスコア（NIRS）は、前述の 3 つの変数、e）TAPSE によって心エコー検査で分析された心室機能、および f）機構パラメータ：血清ノギンレベル（差：6 か月時点からベースラインを差し引いた値）に基づいています。 さらに、emPHasis-10 アンケートを使用して生活の質が比較されます。 エコー・ドップラー検査は各病院で実施され、画像は 1 人の専門の心エコー技師によって集中的かつ盲目的に分析されます。

訪問。 訪問 0 (-2 ～ -4 週間): インフォームドコンセントと適格基準、6MWD、機能クラス、および 25(OH) ビタミン D および NT-proBNP の採血。 訪問 1 (0 週目): ランダム化。 訪問 2 (12 週目): 25(OH) ビタミン D およびカルシウム レベルの安全性分析。 訪問 3 (24 週目): 有効性の分析。 2 週目、4 週目、10 週目、20 週目に中央電話でコンプライアンスと起こり得る悪影響を評価します。

患者の研究からの撤退。 患者は、1) 本人の希望による場合、2) 研究者の意見により、研究治療の継続が患者の健康に有害であると判断した場合には、研究治療から中止しなければなりません。 3) 研究者が研究への参加の継続が容認できないと判断した有害事象（AE）または併発疾患の発生。 ４）治験責任医師の観点から、患者の個々のリスクベネフィット比に悪影響を与える副作用の発生。 5) 研究条件または研究者の指示に対する適切な不遵守 6) 妊娠中または授乳中の場合 7) 他の臨床研究への参加 8) 患者が実験薬を許容しない。 ９）中間安全性分析において、２５（ＯＨ）ビタミンＤレベルが２０ｎｇ／ｍｌ未満または１００ｎｇ／ｍｌを超える実薬群の患者、およびプラセボ群の患者の値が２０ｎｇ／ｍｌを超える。

リスク。 ヒドロフェロール®の副作用は一般にまれですが (> 1/1,000 ～ < 1/100)、時には中程度に重要です。 最も重大な副作用はビタミン D の過剰摂取に関連しており、特に高用量のカルシウムを摂取した場合に起こりますが、研究プロトコールによればこれは当てはまりません。 最も特徴的な副作用は高カルシウム血症によるものです。

中間の安全性分析。 実薬またはプラセボのいずれかを受けている患者の血清 25(OH)ビタミン D は、12 週間目に集中的に分析されます。 結果は、以下の場合を除き、患者様および治験責任医師に通知されません。 25(OH)ビタミンDレベルが20 ng/ml未満または100 ng/mlを超える実薬群の患者、または高カルシウム血症のある患者、および値が20 ng/mlを超えるプラセボ群の患者は研究から中止されます。

統計分析 サンプルサイズ。 現在のプロジェクトの計算は主に REPLACE トライアル (PMID: 33773120) に基づいています。 両方の試験の主な評価項目は、臨床改善が 3 つのうち 2 つではなく 4 つの変数のうち 2 つ（現在は TAPSE/PASP を含む）に基づいていることを除いて類似しています。 これにより、両部門でイベントが 25% 増加すると予想されます。 私たちはプラセボ群がREPLACE対照群と同様であると仮定し、ビタミンD群がREPLACEにおけるリオシグアト群と同様の臨床改善をもたらすと期待しています。 24週目での臨床的悪化のない臨床的改善率は、ビタミンD群で50％、プラセボ群で25％と推定された。 granmo® ソフトウェア (2 サンプル頻度、X² 検定、片側アルファ = 0.05、 パワー=0.8) 推定ドロップアウト率は10％です。

結果。 すべての分析は、Windows 用 SAS システムのバージョン 9 である SAS 統計に適用されるプログラムを使用して実行されます。 研究の最後に、データ収集ノートに指定された被験者の人口統計的変数およびその他の特性の概要が 2 つの治療グループに従って作成されます。 特に指定のない限り、すべての連続変数は、患者数 (n)、平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値を使用して要約されます。 カテゴリ変数は、絶対頻度と相対頻度によって記述されます。 統計分析計画 (SAP) は、データベースの公開前に開発および最終決定され、分析に含める被験者の母集団と、不足しているデータ、未使用のデータ、および必須ではないデータを説明する手順について説明します。 グループ間の比較は、片側フィッシャーの正確確率検定を使用して行われます。 同様に、主な結果の多変量分析は、バイナリ ロジスティック回帰分析を使用して行われます。 二次目標に関する詳細なパラメータの変化は、反復測定に適した方法 (対応のある t 検定または同等のノンパラメトリック ウィルコクソン順位和検定) を通じて分析されます。 また、グループ間の差異については、グループごとの 24 週間とベースラインの差異を比較することも行われます。 これは、連続変数の正規性検定の結果に応じて、t 検定またはマンホイットニー検定を通じてチェックされます。 最後に、反復測定 ANCOVA を適用して、考えられる交絡変数の影響を確認します。

データ管理計画。 研究に関連する参加者のすべてのデータは電子データ収集 (EDC) に記録され、その準備と保守は ISCIII 臨床研究支援プラットフォーム (SCReN) によって実行されます。