Przywrócenie witaminy D w tętniczym nadciśnieniu płucnym (REVIDAH)

ZESPÓŁ BADAWCZY PI: Diego A. Rodríguez Chiaradía, współPI: Francisco Perez-Vizcaino. Śledczy: Joan A. Barberá, Isabel Blanco Vich, Manuel Lopez Meseguer, Amaya Martinez Menaca, Gregorio M Perez Peñate, Raquel López Reyes, Alberto García Ortega, Jose Andres Tenes, Remedios Otero.

UZASADNIENIE: Nie ma dowodów na to, że istnieje związek przyczynowy, przynajmniej u ludzi, pomiędzy niedoborem witaminy D a PAH. Co więcej, jeśli występuje, związek przyczynowy może być obustronny: witamina D powoduje/nasila PAH lub niedobór witaminy D wywołujący PAH. Dostępne są jedynie dane z badań przedklinicznych lub małych, niekontrolowanych badań, które sugerują, że niski poziom witaminy D pogarsza PH. Zatem kluczowym pytaniem klinicznym dla pacjentów z PAH, które tu poruszamy, jest: Czy przywrócenie poziomu witaminy D prowadzi do poprawy klinicznej i lepszego rokowania u pacjentów z PAH?

Zatem nasza HIPOTEZA jest taka, że ​​u pacjentów ze stabilnym TNP i niedoborem witaminy D przywrócenie poziomu witaminy D za pomocą suplementów kalcyfediolu poprawia objawy i rokowanie.

GŁOWNY CEL. Analiza, czy suplementacja witaminą D (0,266 mg kalcyfediolu, raz na 10 dni przez pierwsze 12 tygodni i raz na drugi tydzień przez kolejne 12 tygodni) powoduje poprawę kliniczną bez pogorszenia stanu klinicznego w 24. tygodniu w porównaniu z placebo.

CHOROBA. Badanie zostanie przeprowadzone z udziałem pacjentów z TNP i ciężkim niedoborem witaminy D. Pacjenci będą obciążeni pośrednim ryzykiem zgonu w ciągu roku, zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Chorób Układu Oddechowego/Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2022 r., pomimo standardowego leczenia PAH przez co najmniej 6 tygodni przed randomizacją.

FAZA KLINICZNA. Badanie kliniczne fazy IV analizujące działanie terapeutyczne, mierzone złożonym punktem końcowym, obejmującym zachorowalność i śmiertelność, komercyjnego źródła witaminy D (Hidroferol® 0,266 mg) dostępnego w Hiszpanii.

CENTRA UCZESTNICZĄCE. Jest to wieloośrodkowe badanie, które zostanie przeprowadzone w 9 szpitalnych ośrodkach nadciśnienia płucnego w Hiszpanii.

ETYKA I ZGODA PACJENTA. Instytucjonalna komisja odwoławcza w każdym ośrodku uczestniczącym zatwierdzi protokół, a badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej i Deklaracją Helsińską. Wszyscy pacjenci wyrażą pisemną świadomą zgodę.

PROJEKT BADANIA. Wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo (proporcje 1:1), poczwórnie ślepe, równoległe, dodatkowe, badanie wyższości.

LEK EKSPERYMENTALNY I DROGA PODANIA. Pacjenci w grupie aktywnej będą otrzymywać doustnie kalcyfediol (25-OH witamina D3) lub placebo.

DAWKOWANIE: Jedna kapsułka miękka Hydroferol® (0,266 mg) lub jedna kapsułka placebo będzie podawana raz na 10 dni przez pierwsze 12 tygodni i jedna kapsułka co dwa tygodnie przez kolejne 12 tygodni.

DODATEK. W momencie randomizacji pacjenci muszą być leczeni w sposób standardowy, obejmujący specyficzne leki na TNP, zgodnie z wytycznymi ERS/ESC i muszą być stabilni przez co najmniej 6 tygodni. Pacjenci rozpoczną leczenie aktywne lub placebo i pozostaną przy dotychczasowym leczeniu PAH.

POPULACJA BADANA: Pacjenci obu płci, w wieku od 18 do 75 lat z rozpoznaniem TNP i ciężkiego niedoboru witaminy D.

REKRUTACJA PACJENTÓW. Zostaną rekrutowani pacjenci z wcześniejszym rozpoznaniem TNP, stabilny przez 6 tygodni, którzy regularnie zgłaszają się do przychodni dla pacjentów z PH w uczestniczących szpitalach.

DIAGNOZA PAH. Rozpoznanie TNP zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego/Europejskiego Towarzystwa Chorób Układu Oddechowego z 2022 r. musi zostać przeprowadzone w akredytowanej jednostce referencyjnej PH. Dlatego u pacjentów musi występować przedwłośniczkowe PH z parametrami hemodynamicznymi, mierzonymi podczas cewnikowania prawego serca, wynoszącymi mPAP >20 mmHg, ciśnieniem zaklinowania w tętnicy płucnej (PAWP) ≤15 mmHg i płucnym oporem naczyniowym (PVR) >2 WU)] przy braku innych przyczyny przedwłośniczkowego PH, takie jak przewlekłe zakrzepowo-zatorowe PH i PH związane z chorobami płuc.

DEFINICJA POWAŻNEGO NIEDOBORU WITAMINY D. Najlepszym biomarkerem statusu witaminy D jest poziom w surowicy lub osoczu postaci hydroksylowanej czyli witaminy D, 25(OH)-cholekalcyferolu, znanej również jako 25(OH)-witamina D lub kalcyfediol. Chociaż nie ma powszechnej zgody co do jej optymalnych poziomów lub poziomów reprezentujących niedobór lub niedobór, większość towarzystw naukowych i agencji regulacyjnych definiuje niedobór witaminy D jako poziom 25(OH)-witaminy D w surowicy lub osoczu poniżej 20 ng/ml. Zgodnie z tym dziewięćdziesiąt pięć procent pacjentów z TNP w hiszpańskiej kohorcie wykazywało niedobór witaminy D. Jednakże pacjenci z najniższymi wartościami rokowali gorzej, co sugeruje, że istnieją istotne różnice w zależności od ciężkości deficytu. Dlatego oczekuje się, że największe korzyści odniosą pacjenci z najcięższym niedoborem. Nie ma powszechnie przyjętej definicji ciężkiego niedoboru. W niniejszym dokumencie ciężki niedobór witaminy D zdefiniujemy jako poziom 25(OH)-witaminy D w surowicy równy lub mniejszy niż 12 ng/ml. Zgodnie z tą definicją i danymi hiszpańskiej kohorty PAH spodziewamy się, że ~75% pacjentów z PAH kwalifikujących się w innym przypadku będzie pasować do tej kategorii. Celem tej arbitralnej wartości odcięcia jest rekrutacja dużego odsetka pacjentów, od których oczekuje się maksymalnych korzyści. Dlatego też pacjenci z wartościami 12–20 ng/ml, u których potencjalnie można uzyskać marginalną korzyść, zostaną wykluczeni.

RANDOMIZACJA. Pacjenci zostaną przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy placebo (grupa kontrolna) lub Hidroferolu (ramię aktywne). Lista randomizacyjna zostanie wygenerowana przy użyciu oprogramowania SAS 9 dla systemu Windows. Lista randomizacyjna zostanie zaimportowana do programu REDCap, aby badacze mogli losowo wybierać kandydatów przy użyciu bardziej przyjaznego dla użytkownika interfejsu. Pacjenci spełniający kryteria selekcji zostaną losowo przydzieleni do grup terapeutycznych w celu osiągnięcia zrównoważonej randomizacji w grupach terapeutycznych. Przypisanie leczenia będzie scentralizowane, dzięki czemu sekwencja będzie ukryta.

Oślepianie i maskowanie. Kapsułki placebo będą identyczne z kapsułkami aktywnego leczenia. Partia kapsułek dla każdego pacjenta zostanie skodyfikowana, a kody zostaną dostarczone przez firmę produkującą platformie SCReN, która będzie je przechowywać, aby pacjenci i badacze oraz lokalna apteka byli ślepi.

GŁÓWNE ZMIENNE BADANIA. Wartości wyjściowe i 6-miesięczne następujących zmiennych zostaną porównane i wykorzystane jako złożony punkt końcowy lub jako cele drugorzędowe: a) 6MWD, b) pro-BNP w surowicy, c) klasa funkcjonalna (WHO/NYAS), d) nieinwazyjne ocena ryzyka (NIRS) w oparciu o trzy poprzednie zmienne, e) czynność komór analizowana echokardiograficznie metodą TAPSE oraz f) parametr mechanistyczny: poziomy noggin w surowicy (różnica: po 6 miesiącach minus wartość wyjściowa). Dodatkowo jakość życia zostanie porównana za pomocą kwestionariusza emPHasis-10. W każdym szpitalu zostanie wykonane badanie echodopplerowskie, a obrazy będą analizowane centralnie i na ślepo przez jednego specjalistę-echokardiografa.

ODWIEDZINY. Wizyta 0 (-2 do -4 tygodni): Świadoma zgoda i kryteria kwalifikowalności, 6MWD, klasa funkcjonalna i pobieranie krwi na obecność 25(OH) witaminy D i NT-proBNP. Wizyta 1 (tydzień 0): Randomizacja. Wizyta 2 (tydzień 12): Analiza bezpieczeństwa 25(OH)witaminy D i poziomu wapnia. Wizyta 3 (tydzień 24): analiza skuteczności. W tygodniu 2, 4, 10 i 20 wykonywane będą centralne rozmowy telefoniczne w celu oceny przestrzegania zaleceń i ewentualnych działań niepożądanych.

WYCOFANIE PACJENTÓW Z BADANIA. Pacjenci muszą zostać wycofani z leczenia objętego badaniem: 1) na własną prośbę, 2) gdy w opinii badacza kontynuowanie leczenia objętego badaniem byłoby szkodliwe dla dobrostanu pacjenta. 3) Wystąpienie zdarzeń niepożądanych (AE) lub chorób współistniejących, które badacz uzna za niedopuszczalne dla kontynuacji udziału w badaniu. 4) Wystąpienie działań niepożądanych leku, które z punktu widzenia badacza mają negatywny wpływ na indywidualny stosunek korzyści do ryzyka pacjenta. 5) Istotne nieprzestrzeganie warunków badania lub instrukcji badacza 6) W przypadku ciąży lub karmienia piersią 7) Udział w innym badaniu klinicznym, 8) Pacjent nie toleruje leku eksperymentalnego. 9) Pacjenci w ramieniu aktywnym z poziomem 25 (OH) witaminy D poniżej 20 ng/ml lub powyżej 100 ng/ml i pacjenci w ramieniu placebo z wartościami powyżej 20 ng/ml w pośredniej analizie bezpieczeństwa.

ZAGROŻENIA. Działania niepożądane hydroferolu® są na ogół rzadkie (> 1/1 000 do < 1/100), chociaż czasami są umiarkowanie istotne. Najbardziej znaczące działania niepożądane są związane z nadmiernym spożyciem witaminy D, szczególnie w połączeniu z dużymi dawkami wapnia, co nie ma miejsca w protokole badania. Najbardziej charakterystyczne działania niepożądane są spowodowane hiperkalcemią.

POŚREDNIA ANALIZA BEZPIECZEŃSTWA. Stężenie 25(OH)witaminy D w surowicy będzie analizowane centralnie u pacjentów otrzymujących aktywne leczenie lub placebo po 12 tygodniach. Wyniki nie będą przekazywane pacjentom ani badaczom, z wyjątkiem następujących przypadków. Pacjenci w ramieniu aktywnym ze stężeniem 25(OH) witaminy D poniżej 20 ng/ml lub powyżej 100 ng/ml lub z hiperkalcemią oraz pacjenci w ramieniu placebo z wartościami powyżej 20 ng/ml zostaną wykluczeni z badania.

ANALIZA STATYSTYCZNA Liczebność próby. Obliczenia dla niniejszego projektu opierają się głównie na badaniu REPLACE (PMID: 33773120). Główny punkt końcowy w obu badaniach jest podobny, z tą różnicą, że poprawa kliniczna opiera się na dwóch z czterech zmiennych (obecnie obejmuje TAPSE/PASP), a nie dwóch z trzech. Oczekujemy, że doprowadziłoby to do wzrostu liczby zdarzeń o 25% w obu ramionach. Zakładamy, że nasza grupa placebo jest podobna do grupy kontrolnej REPLACE i spodziewamy się, że grupa przyjmująca witaminę D doprowadzi do poprawy klinicznej podobnej do tej w grupie otrzymującej riocyguat w badaniu REPLACE. Tempo poprawy klinicznej bez pogorszenia stanu klinicznego w 24. tygodniu oszacowano na 50% w grupie otrzymującej witaminę D i 25% w grupie placebo. Za pomocą oprogramowania Granmo® obliczono wielkość próby wynoszącą 51 pacjentów na ramię (z częstotliwością dwóch próbek, testem X², jednostronnym alfa = 0,05, moc = 0,8) z szacowanym wskaźnikiem rezygnacji na poziomie 10%.

Wyniki. Wszystkie analizy zostaną wykonane przy pomocy programu służącego do statystyki SAS w wersji 9 systemu SAS dla Windows. Na koniec badania zostaną sporządzone podsumowania zmiennych demograficznych i innych cech pacjentów określonych w notatniku gromadzenia danych według dwóch grup leczenia. O ile nie określono inaczej, wszystkie zmienne ciągłe podsumowuje się przy użyciu liczby pacjentów (n), średniej, odchylenia standardowego, mediany, minimum i maksimum. Zmienne kategoryczne opisuje się za pomocą częstotliwości bezwzględnej i względnej. Plan analizy statystycznej (SAP) zostanie opracowany i sfinalizowany przed publikacją bazy danych i będzie opisywał populacje pacjentów, które mają zostać uwzględnione w analizach, oraz procedury uwzględniania brakujących, niewykorzystanych i nieistotnych danych. Porównania pomiędzy grupami zostaną dokonane za pomocą jednostronnego dokładnego testu Fishera. Podobnie wielowymiarowa analiza głównego wyniku zostanie przeprowadzona przy użyciu binarnej analizy regresji logistycznej. Zmiany szczegółowych parametrów celów drugorzędnych będą analizowane za pomocą odpowiednich metod dla powtarzanych pomiarów (test t dla par lub równoważny nieparametryczny test sumy rang Wilcoxona). Przeprowadzona zostanie także analiza różnic pomiędzy grupami, porównując różnice 24-tygodniowe z różnicami wyjściowymi w poszczególnych grupach. Zostanie to sprawdzone za pomocą testu t lub testu Manna-Whitneya, w zależności od wyników testów normalności zmiennych ciągłych. Na koniec zastosowane zostaną powtarzane pomiary ANCOVA w celu sprawdzenia skutków ewentualnych zmiennych zakłócających.

Plan zarządzania danymi. Wszystkie dane uczestników związane z badaniem zostaną zapisane w elektronicznym zbiorze danych (EDC), którego przygotowanie i utrzymanie będzie realizowane z poziomu Platformy Wsparcia Badań Klinicznych ISCIII (SCReN).